Адренолейкодистрофия (ALD) - это наследственное дегенеративное заболевание, при котором мембрана вокруг нервных клеток, называемая миелином, начинает разрушаться. По мере прогрессирования болезни ALD может вызывать ряд неврологических симптомов, включая гиперактивность, судороги, потерю двигательных навыков, проблемы с речью и слухом, слепоту и, в конечном итоге, невосприимчивую деменцию. Привлечено к вниманию мировой общественности благодаря фильму 1992 года.Масло Лоренцо, ALD иногда также называют болезнью Лоренцо.
ALD - чрезвычайно редкое генетическое заболевание, поражающее каждого из 20 000–50 000 человек во всем мире, в основном мужчин. Его можно точно диагностировать с помощью генетического теста, позволяющего обнаружить мутацию, известную как ABCD1, в X-хромосоме. Один и тот же тест можно использовать для пренатального скрининга, скрининга новорожденных и до зачатия.
Хотя появление симптомов может варьироваться от раннего детства до более позднего взрослого возраста, более всего страдают мальчики младшего возраста, смерть которых обычно наступает в период от одного до 10 лет после первого появления симптомов.
ПАСИЕКА / Getty ImagesШаблоны наследования
Симптомы ALD могут различаться в зависимости от пола и стадии жизни, когда они впервые появляются. ALD - это X-сцепленное рецессивное заболевание, означающее, что генетическая мутация расположена на X-хромосоме, одной из двух, определяющих пол человека. У женщин две X-хромосомы (XX), а у мужчин - одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY).
Вообще говоря, мужчины наиболее подвержены Х-сцепленному рецессивному заболеванию, в то время как женщины, как правило, являются носителями мутации. На это есть несколько причин:
- Если у пары есть мальчик, мать внесет X-хромосому с мутацией ABCD1, а отец внесет Y-хромосому. Поскольку у большинства матерей будет одна пораженная Х-хромосома и одна нормальная Х-хромосома, вероятность унаследовать АБП у мальчика будет 50/50.
- Если у пары есть девочка, крайне редко и мать, и отец вносят вклад в мутацию ABCD1. В большинстве случаев у девочки будет одна нормальная Х-хромосома. В этом случае заболевание может развиться, но оно будет гораздо более легким, поскольку нормальная Х-хромосома будет преобладать над Х-хромосомой с рецессивной мутацией ABCD1.
Причины
Мутация гена ABCD1 вызывает истощение белка, необходимого организму для расщепления молекул жира, известных как жирные кислоты с очень длинной цепью (ЖКЖК). Возникающее в результате накопление ЖКОДЦ, по-видимому, оказывает воспалительный эффект, постепенно разрушая миелиновую оболочку клеток, составляющих белое вещество мозга. Это также напрямую ухудшает функцию надпочечников и яичек, которые вырабатывают гормоны.
Почему поражаются именно эти клетки, а не другие, до сих пор неясно, учитывая, что концентрация ЖКОДЦ будет одинаковой во всем организме. Более того, высокие концентрации ЖКОДЦ в крови не обязательно соответствуют симптомам ALD. Фактически, у некоторых людей с высокой концентрацией внимания будут более легкие симптомы, в то время как у женщин иногда будут совершенно нормальные значения ЖКОЖК в крови.
Однако в целом 99 процентов мужчин с мутацией ABCD1 будут иметь аномальные концентрации ЖКОДЦ.
Симптомы
Даже если ребенок унаследует мутацию ABCD1, симптомы, которые он может испытывать, могут сильно различаться. В конце концов, может быть множество различных вариаций мутации (генотипов), каждая из которых соответствует разному выражению заболевания (фенотипу).
Хотя ученые еще не полностью понимают эти вариации, они смогли описать фенотипы на основе общих характеристик мужчин и женщин, в частности возраста начала и типичного течения болезни.
Мужские фенотипы ALD
Около 35 процентов случаев ALD развиваются в возрасте до 11 лет. В то время как мужчины в возрасте от 21 до 37 составляют еще большую группу (46 процентов), проявления болезни часто бывают менее серьезными и, в некоторых случаях, могут никогда не продвинуться дальше определенный этап.
Четыре наиболее распространенных мужских фенотипа можно в общих чертах описать следующим образом:
- Детская церебральная ALD возникает в возрасте от 4 до 8 лет и связана со снижением неврологической функции, включая синдром дефицита внимания, эмоциональную нестабильность, гиперактивность и деструктивное поведение, и приводит к судорогам, спастичности, недержанию мочи, потере двигательных навыков, слепоте. , и в конечном итоге невосприимчивое слабоумие.
- У подростков ALD возникает в возрасте от 11 до 21 года с теми же симптомами, что и у детей с церебральной ALD, хотя и развивается медленнее.
- Адреномиелоневропатия (АМН) возникает в возрасте от 21 до 37 лет и характеризуется прогрессирующей нервной болью (невропатия), нарушением двигательной и сенсорной функции и сексуальной дисфункцией. Около 40 процентов будут прогрессировать до церебральной ALD.
- ALD у взрослых - это тип, который имеет все признаки церебральной ALD, но без предшествующих симптомов AMN.
Многие мальчики с ALD в возрасте до 8 лет не страдают церебральной формой болезни, а вместо этого заболевают болезнью Аддисона, заболеванием, при котором надпочечники не вырабатывают достаточно гормонов для нормального функционирования организма. Симптомы, также известные как надпочечниковая недостаточность, обычно неспецифичны и включают усталость, тошноту, потемнение кожи и головокружение при вставании.
Есть люди с мутацией ABCD1, у которых вообще не развиваются какие-либо симптомы ALD. Трудно сказать, сколько из них приведено, что диагноз ALD обычно ставится только при появлении симптомов. Только в том случае, если проводится скрининг новорожденных, ребенок может быть идентифицирован и отслежен (подробнее о тестировании ниже).
Симптомы ALD у женщин
Симптомы ALD у женщин, как правило, развиваются только в зрелом возрасте и будут значительно слабее, чем у мужчин. Фактически, у большинства женщин до 30 лет симптомы отсутствуют. Единственным исключением является болезнь Аддисона, которая может поражать в любом возрасте, но поражает лишь около 1 процента женщин с АБП.
Обычно только после 40 лет впервые появляются характерные симптомы, которые в целом классифицируются по следующим фенотипам:
- Легкая миелопатия поражает 55 процентов женщин с ALD, вызывая аномальные, а иногда и дискомфортные ощущения в ногах, а также преувеличенные рефлексы.
- Умеренная или тяжелая миелопатия, поражающая 15 процентов женщин, характеризуется симптомами AMN у мужчин, хотя и более легкими.
- Церебральная АБП встречается только у 2 процентов женщин с АБП.
Диагностика
ALD бывает трудно обнаружить, поскольку у этого заболевания очень много вариаций, и его часто путают с другими, более распространенными заболеваниями, особенно на ранних стадиях. Это включает синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и рассеянный склероз (РС), еще одно заболевание, вызванное демиелинизацией нервов.
Если есть подозрение на ALD, первым шагом будет измерение концентрации VLCFA в образце крови. Это выполняется с помощью теста, известного как газовая хроматография-масс-спектрометрия, который может обнаруживать и измерять определенные соединения на основе их светопоглощающих свойств. Если значения VLCFA высокие, будет проведено генетическое тестирование для подтверждения наличия мутации ABDC1.
Если выявлены церебральные симптомы, можно заказать визуализацию, известную как магнитно-резонансное воображение (МРТ). МРТ, в котором для визуализации органов используются магнитные поля и радиоволны, позволяет измерять мельчайшие изменения в белом веществе мозга. Изменения, если таковые имеются, могут быть измерены с помощью системы, известной как оценка Loes, которая оценивает тяжесть аномалий мозга по шкале от 0 до 34. Любая оценка выше 14 считается серьезной.
ALD скрининг
Генетическое тестирование также можно использовать для скрининга беременных и новорожденных на мутацию ABCD1. В 2016 году ALD была добавлена в Рекомендуемую единую группу скрининга (RUSP), федеральный список генетических заболеваний, рекомендованных для государственных скрининговых тестов новорожденных.
Проблема скрининга, конечно, заключается в том, что наличие мутации ABCD1 не может предсказать, насколько серьезными могут быть симптомы, если таковые имеются. С другой стороны, это может помочь обеспечить немедленное лечение при появлении симптомов.
Генетический тест также можно использовать для проверки до зачатия. В таком случае, если у женщины положительный результат теста на мутацию ABCD1, что означает, что одна из ее Х-хромосом несет мутацию ABCD1, у пары будет 50-процентный шанс иметь ребенка в той или иной форме ALD. Если у матери положительный результат теста, можно проверить и отца, но крайне маловероятно, что он тоже будет носителем мутации ABCD1, если у него нет АБП и не был поставлен диагноз.
Уход
Раннее выявление мутации ABCD1 жизненно важно для эффективного лечения ALD. Из методов лечения, используемых в настоящее время, только трансплантация стволовых клеток крови (также известная как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) способна остановить потерю миелина, которая играет центральную роль в развитии церебральной ALD.
Между тем, для лечения болезни Аддисона можно использовать заместительную гормональную терапию. Со своей стороны, масло Лоренцо, диетическое вмешательство, остается весьма спорным лечением, и клинические доказательства его использования невелики.
Трансплантация стволовых клеток
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) - это сложный процесс, при котором ребенок с ALD сначала подвергается высокодозной химиотерапии и, возможно, облучению, чтобы ослабить иммунную систему и не отторгать донорские стволовые клетки. После этого стволовые клетки подходящего донора собирают из костного мозга или циркулирующей крови и переливают реципиенту.
Когда костный мозг начинает «усваивать» эти клетки, он начинает производить белки, способные расщеплять накопленные ЖКОДЦ, обычно в течение месяцев или даже недель.
Хотя было показано, что HSCT продлевает жизнь и предотвращает более разрушительные аспекты ALD, эффективность лечения может варьироваться. Более того, сам процесс настолько сложен, что некоторые дети, лишенные иммунной защиты, умрут от инфекции до того, как будут достигнуты преимущества лечения. По этой причине ТГСК проводится только при развитии симптомов церебральной АБП, а именно у мальчиков или мужчин.
Первая успешная трансплантация была проведена в 1990 году, и с тех пор было много других. Мальчики реагируют лучше, чем взрослые, и обычно демонстрируют заметное улучшение своих показателей Loes (оценка тяжести аномалий в головном мозге, обнаруженных на МРТ). Хотя трансплантат не обязательно улучшает все симптомы, по данным исследования, проведенного в Университете Миннесоты, он предотвращает дальнейшее ухудшение неврологической или психической функции.
Единственное, что не восстанавливает ТГСК, - это надпочечниковая недостаточность.
При выполнении у мужчин ТГСК, по-видимому, останавливает, а не устраняет симптомы ALD. Хотя психическая функция обычно стабилизируется, двигательные функции имеют тенденцию ухудшаться, несмотря на лечение. Более того, согласно исследованию больницы Necker-Enfants Malades в Париже, риск смерти, связанной с трансплантацией, высок. Из 14 взрослых мужчин, включенных в исследование, шестеро умерли в результате посттрансплантационной инфекции.
Заместительная гормональная терапия
Поскольку недостаточность надпочечников, также известная как болезнь Аддисона, не может быть устранена с помощью трансплантации стволовых клеток, необходима заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для замены гормонов, не производимых надпочечниками.
В зависимости от тяжести симптомов это может включать:
- Пероральные кортикостероидные препараты, такие как преднизон или кортеф (гидрокортизон), принимать от одного до трех раз в день.
- Пероральный препарат Флоринеф (флудрокортизона ацетат) один или два раза в день.
Если вы не переносите пероральные версии, можно делать инъекции кортикостероидов. Побочные эффекты ЗГТ включают:
- Тошнота
- Головные боли
- Бессонница
- Изменения настроения
- Медленное заживление ран
- Легкие синяки
- Мышечная слабость
- Менструальные изменения
- Спазмы
- Высокое кровяное давление
- Остеопороз
- Глаукома
Масло Лоренцо
Масло Лоренцо было лекарством, разработанным Аугусто и Микаэлой Одоне в 1985 году в качестве последней попытки вылечить их сына Лоренцо, который уже испытал серьезные церебральные симптомы ALD. Первоначально считалось, что лечение, состоящее из рапсового и оливкового масла, могло остановить и даже обратить вспять течение болезни.
Хотя масло Лоренцо действительно может нормализовать концентрацию ЖКОДЦ в крови, его использование не замедляет неврологическое ухудшение или улучшает функцию надпочечников. Это говорит о том, что ЖКОДЦ играют меньшую роль в прогрессировании заболевания после того, как оно было установлено.
Кроме того, нет никаких доказательств того, что масло Лоренцо может предотвратить или замедлить развитие ALD у людей с мутацией ABCD1, у которых нет симптомов, что еще раз подчеркивает, сколько нам еще нужно узнать о болезни.