Несмотря на более чем 35-летние исследования, ученым еще предстоит найти лекарство от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): вируса, вызывающего синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Антиретровирусная терапия (АРТ) стала крупным прорывом, помогающим подавить вирус, но это не лекарство. И хотя было несколько широко разрекламированных случаев излечения от ВИЧ, включая случай Тимоти Брауна, также известного как Берлинский пациент, пока не существует подхода, который позволил бы последовательно и безопасно искоренить ВИЧ на индивидуальной основе. , а тем более в глобальном масштабе. Тем не менее прогресс налицо.
TEK IMAGE / НАУЧНАЯ ФОТОБИБЛИОТЕКА / Getty Images
Вызовы
Есть несколько причин, по которым поиск лекарства от ВИЧ / СПИДа был таким долгим, испытанием за испытанием. ВИЧ - настолько сложный, многогранный, постоянно меняющийся вирус, что за ним трудно угнаться.
Некоторые из текущих общих проблем, с которыми сталкиваются исследования в области ВИЧ, включают:
- Охват групп населения, наиболее подверженных риску заражения и передачи ВИЧ
- Обеспечение того, чтобы исследование проводилось с полностью информированного согласия участников, что означает, что они полностью понимают как риски, так и преимущества исследования.
- Разработка безопасных и эффективных кандидатов-вакцин против ВИЧ для тестирования посредством клинических испытаний как на людях, так и на приматах.
- Лучшее понимание механизмов иммунного ответа у людей
- Принимая во внимание сопутствующие заболевания ВИЧ в исследованиях, чтобы любое потенциальное излечение принесло пользу как можно большему количеству людей.
- Повышенное внимание к изучению ремиссии, наблюдаемой у редких пациентов, прекративших лечение.
- Точное определение того, что подразумевается под «лекарством» от ВИЧ
- Снижение стигмы, которая все еще окружает ВИЧ, с целью минимизировать его влияние на участие в исследованиях по ВИЧ.
- Получение лучшего понимания того, как эффективно лечить коинфекцию ВИЧ и управлять неудачами лечения
Редукция передачи
Хотя это не «лекарство» само по себе, стратегия «лечение как профилактика» (TasP), включающая ежедневный прием лекарств от ВИЧ, оказалась очень эффективной в снижении передачи ВИЧ среди тех, кто уже инфицирован ВИЧ.
Более того, в 2020 году было объявлено, что ожидаемая продолжительность жизни людей с ВИЧ в Соединенных Штатах такая же, как у тех, кто никогда не был инфицирован этим вирусом, хотя у них было гораздо меньше лет хорошего здоровья.
В идеале следующим шагом будет разработка безопасной и эффективной вакцины против ВИЧ, но в настоящее время существуют некоторые проблемы, мешающие прогрессу в исследованиях.
Генетическая изменчивость
Одним из наиболее серьезных препятствий на пути к созданию широко эффективной вакцины против ВИЧ является генетическое разнообразие и изменчивость самого вируса.
Проблема цикла репликации
Вместо того чтобы сосредоточиться на одном штамме ВИЧ, исследователи должны учитывать тот факт, что он так быстро размножается, что может вызвать мутации и появление новых штаммов. Цикл репликации ВИЧ занимает немногим более 24 часов.
И хотя процесс репликации быстрый, он не самый точный - каждый раз создается много мутировавших копий, которые затем объединяются, образуя новые штаммы, поскольку вирус передается от разных людей.
Например, в ВИЧ-1 (один штамм ВИЧ) существует 13 различных подтипов и подтипов, которые связаны географически, с вариациями от 15% до 20% внутри подтипов и вариациями до 35% между подтипами.
Это является проблемой не только при создании вакцины, но и потому, что некоторые из мутировавших штаммов устойчивы к АРТ, а это означает, что у некоторых людей есть более агрессивные мутации вируса.
Скрытые резервуары
Помимо постоянно развивающихся и мутирующих штаммов ВИЧ, еще одна проблема при разработке вакцины - это так называемые скрытые резервуары. Они устанавливаются на самой ранней стадии ВИЧ-инфекции и могут эффективно «скрыть» вирус от иммунного обнаружения, а также от воздействия АРТ.
Это означает, что если лечение когда-либо прекратится, латентно инфицированная клетка может реактивироваться, в результате чего клетка снова начнет продуцировать ВИЧ.
Хотя АРТ может снизить уровень ВИЧ, она не может устранить скрытые резервуары ВИЧ, а это означает, что АРТ не может вылечить ВИЧ-инфекцию.
Иммунное истощение
Существует также проблема иммунного истощения, связанная с длительной ВИЧ-инфекцией. Это постепенная потеря способности иммунной системы распознавать вирус и запускать соответствующий ответ.
Любой тип вакцины против ВИЧ, лекарства от СПИДа или другого лечения должен быть создан с учетом иммунного истощения и поиска способов решения и компенсации снижающихся возможностей иммунной системы человека с течением времени.
Ранний прогресс
Хотя прогресс в излечении от ВИЧ был медленным, на этом пути все еще были проблески надежды, указывающие на то, что ученые могут постепенно приближаться к широко эффективному лечению.
Берлинский пациент
Возможно, самым известным на данный момент случаем стал Тимоти Браун, также известный как «берлинский пациент», который считается первым человеком, «функционально излечившимся» от ВИЧ.
Несмотря на свое прозвище, Браун родился в Соединенных Штатах, но ему поставили диагноз ВИЧ в 1995 году, когда он учился в Германии. Десять лет спустя ему диагностировали острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), и ему потребовалась трансплантация стволовых клеток, чтобы иметь хоть какой-то шанс выжить после рака.
Когда врачи обнаружили, что Браун совпал с 267 донорами (многие люди не находят ни одного совпадения), они решили использовать того, у кого была мутация под названием CCR5-delta 32, которая, как считается, может вызывать иммунитет к ВИЧ.
Через три месяца после его трансплантации в феврале 2007 года ВИЧ больше не обнаруживался в крови Брауна. И хотя у него по-прежнему были осложнения с лейкемией и потребовалась дополнительная трансплантация стволовых клеток, ВИЧ-инфекция Брауна не вернулась. Так продолжалось до его смерти в 2020 году от лейкемии.
Врачи из Бригама и женской больницы в Бостоне попытались использовать похожую технику трансплантации стволовых клеток у двух пациентов в период с 2008 по 2012 год, хотя и без использования доноров с мутацией дельта 32. Хотя пациенты первоначально испытывали неопределяемый уровень ВИЧ в течение 10 и 13 месяцев, впоследствии у них обоих произошел отскок вируса.
Лондонский пациент
В исследовании 2019 года было опубликовано подробное описание второго человека - Адама Кастильехо, на этот раз известного как «лондонский пациент», который, похоже, также функционально излечился от ВИЧ.
Его ситуация была похожа на ситуацию Брауна в том, что у него был рак, он получил химиотерапию, чтобы уничтожить его иммунную систему, а затем ему сделали трансплантацию стволовых клеток с использованием донорских клеток с генетической мутацией, которая приводит к иммунитету к ВИЧ.
Пока есть клинические доказательства того, что Кастильехо находится в ремиссии ВИЧ-1 в течение 30 месяцев без обнаруживаемого репликационно-способного вируса, хотя неясно, будет ли это продолжаться.
И хотя использование трансплантации стволовых клеток для создания иммунитета к ВИЧ могло быть успешным для Брауна и Кастильехо, это не то, что в ближайшее время будет использоваться в его нынешней форме в обычной клинической практике.
Этот многоэтапный процесс не только дорогостоящий, но и сопряжен с множеством потенциальных рисков и вреда для пациента.
Поскольку Браун и Кастильехо были больны раком и все равно нуждались в трансплантации стволовых клеток, найти донора с мутацией дельта 32 имело смысл. Тем не менее, пройти этот конкретный курс лечения для человека, не страдающего раком, нереально.
Несмотря на практические ограничения лечения, эти случаи предоставили ученым идеи, которые значительно продвинули исследования по лечению ВИЧ.
Генная терапия на основе стволовых клеток
Один из видов лечения, который показывает начальный потенциал, - это генная терапия на основе стволовых клеток - подход, во многом основанный на случае Брауна.
Его цель - восстановить иммунную систему человека с ВИЧ путем трансплантации генно-инженерных гемопоэтических стволовых клеток с генами против ВИЧ, которые могут не только самообновляться, но также могут размножаться и дифференцироваться в зрелые иммунные клетки.
Были достигнуты определенные успехи в ранних исследованиях генной терапии на основе стволовых клеток.
Исследование 2018 года с участием ВИЧ-инфицированных обезьян-косичек-макак показало, что трансплантация ген-отредактированных стволовых клеток способна значительно уменьшить размер их спящих «вирусных резервуаров», которые могут реактивироваться и производить дополнительные копии вируса.
С тех пор был достигнут дополнительный прогресс с приматами. Согласно исследованию 2021 года, исследователи определили формулу, которая предсказывает идеальную дозу стволовых клеток, необходимую для лечения ВИЧ.
Еще работа, которую нужно сделать
Хотя этот подход показал себя многообещающим на приматах, его нельзя воспроизвести в глобальном масштабе.
Теперь цель состоит в том, чтобы воспроизвести эффекты трансплантации стволовых клеток Брауна и Кастильехо на других людях, но без токсичности, связанной с необходимостью сначала пройти химиотерапию.
Широко нейтрализующие антитела
Некоторые из наиболее многообещающих на сегодняшний день моделей вакцин включают широко нейтрализующие антитела (bNAbs) - редкий тип антител, способных воздействовать на большинство вариантов ВИЧ.
BNAb были впервые обнаружены у нескольких элитных контролеров ВИЧ - людей, которые, по-видимому, обладают способностью подавлять репликацию вируса без АРТ и не демонстрируют признаков прогрессирования заболевания. Некоторые из этих специализированных антител, такие как VRC01, способны нейтрализовать более 95% вариантов ВИЧ.
В настоящее время исследователи вакцин пытаются стимулировать производство bNAb.
Обнадеживает исследование 2019 года с участием обезьян. После однократного введения вакцины против ВИЧ у шести из 12 обезьян, участвовавших в испытании, выработались антитела, которые значительно задержали заражение, а в двух случаях даже предотвратили его.
bNAbs, показывающие обещание
Этот подход все еще находится на ранних стадиях испытаний на людях, хотя в марте 2020 года было объявлено, что впервые ученые смогли разработать вакцину, которая побуждает человеческие клетки генерировать bNAb.
Это примечательное развитие после многих лет прошлых исследований, которые до этого момента были заблокированы из-за отсутствия надежного или специфического ответа bNAb.
Обратное время задержки
Пока ученые не смогут «очистить» скрытые резервуары ВИЧ, маловероятно, что какая-либо вакцина или терапевтический подход полностью уничтожат вирус.
Некоторые агенты, в том числе ингибиторы HDAC, используемые в терапии рака, оказались многообещающими, но пока не смогли достичь высоких уровней клиренса без риска токсичности. Кроме того, ученые не уверены, насколько обширны эти резервуары.
Тем не менее, есть надежда, что комбинация агента, обращающего латентный период, с вакциной (или другими стерилизующими агентами) может быть успешной с помощью лечебной экспериментальной стратегии, известной как «удар и убей» (также известный как «шок и убийство») это в настоящее время расследуется.
Стратегия удара и убийства
Это двухэтапный процесс:
- Во-первых, препараты, называемые агентами, обращающими латентный период, используются для реактивации латентного ВИЧ, скрывающегося в иммунных клетках («толчок» или «шок»).
- Затем, как только иммунные клетки реактивируются, иммунная система организма - или препараты против ВИЧ - могут нацеливаться и убивать реактивированные клетки.
К сожалению, агенты, обращающие латентный период, сами по себе не способны уменьшить размер вирусных резервуаров.
Другая стратегия обращения латентного периода может включать ингибиторы PD-1, такие как кейтруда (пембролизумаб), которые показали себя многообещающими в очищении вирусных резервуаров, потенциально обращая вспять иммунное истощение.
PD-1 действует как иммунная контрольная точка и предпочтительно экспрессируется на поверхности постоянно инфицированных клеток. Но на данный момент все еще неясно, играет ли PD-1 функциональную роль в латентном периоде ВИЧ и сохранении резервуара.
Слово от Verywell
Несмотря на прогресс в достижении излечения от ВИЧ, еще слишком рано говорить, когда может произойти прорыв.
К счастью, ученые добились больших успехов в профилактике ВИЧ, особенно с помощью доконтактной профилактики (или PrEP). Идея PrEP заключается в том, чтобы дать людям с высоким риском заражения ВИЧ, но не инфицированным, возможность предотвратить это, принимая таблетки один раз в день. При правильном и постоянном использовании PrEP снижает риск заражения ВИЧ от полового акта примерно на 99%, а от инъекционных наркотиков - на 74%.
Но до тех пор, пока не будет найдено лекарство, лучшим выходом для людей с ВИЧ будет антиретровирусная терапия, которая может снизить риск заболеваний, связанных с ВИЧ, и сохранить ожидаемую продолжительность жизни - для жителей Соединенных Штатов - на той же продолжительности, что и для тех, кто этого не делает есть ВИЧ.
.jpg)
