СЕМЬИ, ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫЕ К РАКУ: СИНДРОМ ЛИ-ФРАУМЕНИ - РАК

Главная / Рак / 2021

Семьи, предрасположенные к раку: синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени или LFS - это генетическое заболевание, которое предрасполагает людей к множеству различных видов рака. Люди с LFS часто заболевают этим раком раньше, чем это типично для населения в целом. Также может быть более высокий риск второго или последующих раковых заболеваний при LFS.

Синдром был впервые обнаружен в нескольких семьях, в которых в раннем возрасте развились самые разные виды рака, особенно саркомы. Кроме того, похоже, что члены семьи с большей вероятностью заболеют множеством новых и разных видов рака в течение жизни. Фредерик Ли и Джозеф Фраумени-младший были докторами, которые впервые сообщили об этих открытиях в 1969 году, и именно так LFS получила свое название.

Изображения героев / Getty Images

Почему повышенный риск рака?

Люди с синдромом Ли-Фраумени имеют более высокий риск рака, потому что они унаследовали так называемую мутацию зародышевой линии в важном гене, называемомTP53.

Мутация зародышевой линии - это генетическое изменение, которое произошло в зародышевой линии родителей пострадавшего человека, то есть мутация первоначально возникает в клетках яичников или семенников, дающих начало яйцеклетке и сперме. Мутации в этих клетках - единственные виды мутаций, которые могут передаваться непосредственно потомству во время зачатия, когда яйцеклетка и сперматозоид встречаются, образуя зиготу. Таким образом, мутации зародышевой линии затронут каждую клетку тела нового потомства; напротив, соматические мутации в какой-то момент развиваются где-то у человека.послезачатие или намного, намного позже, и они влияют на различное количество клеток в организме.

Ключевые мутации зародышевой линии в семьях с LFS - это те, которые влияют на функциюTP53ген. В мире исследований ракаTP53 ген настолько важен, что его называли «хранителем генома».

TP53 является геном-супрессором опухоли, то есть это ген, который защищает клетку от одного шага на пути к раку. Когда этот ген мутирует так, что работает не так, как задумано, или так, что его функция сильно снижается, клетка может прогрессировать до рака, часто в сочетании с другими генетическими изменениями. Тестирование наTP53 Мутации зародышевой линии были впервые разработаны в 1990 году, когда была подтверждена связь между p53 и LFS. С тех пор почти 250 мутаций по всему миру.TP53 ген не обнаружен.

Мутация в другом гене, hCHK2, также была связана с LFS; однако его значение неясно. Ген hCHK2 представляет собой ген-супрессор опухоли, который активируется в ответ на повреждение ДНК. Только небольшое количество семей несут эту мутацию, и затронутые имеют такой же диапазон злокачественных новообразований, как и семьи с мутациями TP53.

Насколько высок риск?

Было подсчитано, что в целом у человека с LFS вероятность развития рака к 40 годам составляет 50%, а к 60 годам - 90%. Если у вас есть LFS, ваш индивидуальный риск частично зависит от от того, мужчина вы или женщина, причем женщины, как правило, подвергаются более высокому риску, чем мужчины.

Если вы посмотрите на пожизненный риск рака у мужчин и женщин с LFS в возрасте 50 лет, риск развития рака распадается следующим образом: 93% для женщин и 68% для мужчин. Если у них действительно разовьется рак, то у женщин этот рак также будет развиваться в более раннем возрасте: в среднем 29 лет по сравнению с 40 годами у мужчин.

Согласно исследованию Май и его коллег, более высокий риск у женщин в основном связан с ранним началом рака груди. Эти исследователи также обнаружили, что среди женщин с положительным результатом теста наTP53мутации, рак груди был самым распространенным злокачественным новообразованием. Кумулятивная заболеваемость раком груди составила около 85% к 60 годам. В том же исследовании риск рака груди значительно увеличивался в возрасте 20 лет, подтверждая, что скрининг на рак груди, начинающийся в возрасте 20 лет, является хорошей практикой для женщин с LFS.

Этот уровень риска дляTP53Мутации сопоставимы с мутациями, наблюдаемыми у женщин с мутациями зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2 - генах, получивших известность благодаря сообщениям средств массовой информации о генетическом тестировании мутаций BRCA1 / 2 и профилактических мастэктомиях (такими знаменитостями, как Анджелина Джоли).

Какие основные виды рака вовлечены?

Любой рак может развиться у любого человека в любое время. Однако известно, что люди с LFS имеют ранний диагноз рака и имеют высокий риск в течение жизни нескольких «основных» видов рака, включая следующие:

Остеосаркома - наиболее распространенный тип рака, который начинается в костях.
Саркомы мягких тканей - тип рака, который развивается из определенных тканей, таких как жир, мышцы, нервы, фиброзные ткани, кровеносные сосуды или глубокие ткани кожи.
Рак груди с ранним началом
Опухоли головного мозга
Лейкоз - рак кроветворных клеток.
Карцинома коры надпочечников - рак коры надпочечников, который является внешним слоем надпочечников (надпочечники расположены над почками и играют важную роль в различных гормональных функциях).

В исследовании 1997 г., проведенном Kleihues, наиболее часто встречающейся саркомой при LFS была остеосаркома, что соответствует 12,6% случаев, за ней следуют опухоли головного мозга (12%) и саркомы мягких тканей (11,6%). Из сарком мягких тканей наиболее часто выявлялись рабдомиосаркомы. К другим, менее частым саркомам относятся фибросаркомы (которые больше не считаются истинным заболеванием), атипичные фиброксантомы, лейомиосаркомы, липосаркомы глазницы, саркомы веретенообразных клеток и недифференцированные плеоморфные саркомы. Гематологические новообразования или рак крови (например, острый лимфобластный лейкоз и лимфома Ходжкина) и карциномы коры надпочечников встречались с частотой 4,2% и 3,6% соответственно.

По мере того как было идентифицировано все больше семей с генетическими мутациями, типичными для LFS, вовлекалось гораздо больше видов рака.

Спектр рака LFS расширился и включает меланому, рак легких, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, яичников и другие виды рака.

Согласно традиционным оценкам, риск развития саркомы мягких тканей и рака головного мозга, по-видимому, наиболее высок в детстве, в то время как риск остеосаркомы может быть самым высоким в подростковом возрасте, а риск рака груди у женщин значительно возрастает в возрасте 20 лет и сохраняется в более старшем возрасте. совершеннолетие. Однако эти статистические данные могут изменяться, поскольку методы тестирования генов предрасположенности к раку постоянно развиваются.

Как определяется синдром Ли-Фраумени?

Существуют разные критерии и определения этого синдрома. Некоторые из них более инклюзивны, чем другие. Классическая LFS является наиболее ограничительным определением, так как требует диагностики саркомы до 45 лет, в то время как последующие определения, такие как критерии Chompret, пытаются объединить развивающиеся научные знания о типах опухолей и возрасте на момент постановки диагноза.

Классические критерии LFS:

Вам поставили диагноз саркома (тип рака, который включает клетки мышечного / скелетного / суставного / жирового происхождения) в возрасте до 45 лет и
Иметь родственника первой степени родства (родителя, брата или сестры или ребенка) с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет, и
Иметь другого родственника первой или второй степени родства (включая тетушек, дядей и других) с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет, или саркомой, диагностированной в любом возрасте.

Критерии типа Li-Fraumeni (LFL):

Критерии LFL охватывают более широкую сеть, включая другие типы рака и некоторых родственников, диагностированных после 45 лет, и используются два разных определения:
Определение березы: вам поставлен диагноз любого детского рака или саркомы, опухоли головного мозга или карциномы коры надпочечников, диагностированных в возрасте до 45 лет, и у вас есть родственник первой или второй степени родства с типичным раком Ли-Фраумени (саркома, рак груди, опухоль мозга, адренокортикальная карцинома или лейкемия) в любом возрасте и иметь родственника первой или второй степени родства с любым раком в возрасте до 60 лет.
Определение Eels: у вас есть два родственника первой или второй степени родства со злокачественными новообразованиями, связанными с Li-Fraumeni (саркома, рак груди, опухоль мозга, лейкемия, опухоль коры надпочечников, меланома, рак простаты, рак поджелудочной железы) в любом возрасте.

Критерии Хомпрета:

У вас есть опухоль, принадлежащая к спектру опухолей Li-Fraumeni (саркома мягких тканей, остеосаркома, пременопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, адренокортикальная карцинома, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легкого) до 46 лет и по крайней мере один первый или второй - родственник степени с опухолью Li-Fraumeni (кроме рака груди, если у вас рак груди) до 56 лет или с множественными опухолями, или
У вас множественные опухоли (кроме множественных опухолей молочной железы), две из которых относятся к спектру опухолей Ли-Фраумени, а первая возникла в возрасте до 46 лет или старше.
У вас диагностирована карцинома коры надпочечников или опухоль сосудистого сплетения, независимо от семейного анамнеза.

Согласно обзору LFS, проведенному Шнайдером и его коллегами, по крайней мере у 70% людей, диагностированных клинически (то есть с использованием определений, подобных приведенным выше), есть идентифицируемая вредная мутация зародышевой линии вTP53ген-супрессор опухоли.

Лечение рака

Если у человека с LFS развивается рак, рекомендуется плановое лечение рака, за исключением рака груди, при котором рекомендуется мастэктомия, а не лампэктомия, чтобы снизить риск второго рака груди и избежать лучевой терапии.

Пациентам с LFS рекомендуется по возможности избегать лучевой терапии, чтобы ограничить риск вторичных радиационно-индуцированных злокачественных новообразований. Однако, когда радиация считается необходимой с медицинской точки зрения для повышения шансов на выживание от данного злокачественного новообразования, ее можно использовать по усмотрению лечащего врача и пациента.

Скрининг и наблюдение

К экспертам все чаще обращаются к специалистам с просьбой прийти к единому мнению о том, как следует проверять семьи с FLS и заботиться о них. К сожалению, хотя наука быстро развивается, такого консенсуса пока нет во всех областях.

Частота вредныхTP53 мутации в общей популяции неизвестны, и истинная частота FLS неизвестна. Оценки варьируются от 1 из 5 000 до 1 из 20 000. По мере того, как все больше семей подвергаютсяTP53тестирование, истинная распространенность LFS может стать более ясной.

Устранение риска рака груди

В Соединенных Штатах руководство Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) рекомендует ежегодную МРТ молочной железы для людей с FLS в возрасте от 20 до 29 лет и ежегодную МРТ и маммографию от 30 до 75 лет. В Австралии национальные руководства рекомендуют предлагать двустороннюю мастэктомию; в противном случае рекомендуется ежегодная МРТ груди от 20 до 50 лет. Шон и его коллеги рекомендуют рассмотреть вариант двусторонней мастэктомии или скрининга груди, снижающей риск, у женщин без рака с мутацией вTP53 ген.

Устранение других рисков рака

Другие формы скрининга и наблюдения

Было проведено пилотное испытание позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) / компьютерной томографии у взрослых с LFS, которое выявило опухоли у трех из 15 человек. Эти ПЭТ-КТ-сканирование, хотя и отлично подходят для обнаружения определенных опухолей, также увеличивают лучевую нагрузку каждый раз, когда они проводятся, поэтому этот метод сканирования был остановлен и был заменен на МРТ всего тела для взрослых сTP53вредные варианты.

Несколько исследовательских групп начали использовать программу интенсивного скрининга, которая включает в себя быструю МРТ всего тела, МРТ головного мозга, УЗИ брюшной полости и лабораторные тесты функции коры надпочечников. Такая программа наблюдения может улучшить выживаемость людей с LFS за счет обнаружения опухолей до появления каких-либо симптомов, но необходимы дополнительные исследования, чтобы показать, что такой режим работает у взрослых и детей с LFS.

Людей с LFS спрашивали об их отношении к надзору за раком, и большинство из них, кажется, верят в ценность надзора для обнаружения опухолей на ранней стадии. Они также сообщили о чувстве контроля и безопасности, связанном с участием в регулярной программе наблюдения.

Тестирование детей на мутации TP53

Можно тестировать детей и подростков на характерные мутации LFS, но были подняты вопросы о потенциальных рисках, преимуществах и ограничениях этого, включая отсутствие проверенных стратегий надзора или профилактики и опасения по поводу стигматизации и дискриминации.

Рекомендуется тестировать людей моложе 18 лет наTP53 патогенные варианты должны быть определены в рамках программы, которая предоставляет как до-, так и послетестовую информацию и консультации.

теги: Заболевание Щитовидной Железы Волчанка Здоровье-Технологии

Выбор редакции

Что нужно знать об афлурии (инжектор для вакцины против гриппа)

Синдром Ли-Фраумени (LFS) приводит к более высокому риску рака, который передается по наследству. Вот что делать дальше, если в вашей семье появился рак.