Ученые более 35 лет пытались разработать вакцину против ВИЧ, но на сегодняшний день добились лишь четырех успехов в тестировании на людях. Из них только одна - метод двойной вакцины, испытанный в испытании RV144 в Таиланде в 2006 году - продемонстрировал даже частичную эффективность.
Проблемы, связанные с разработкой вакцины против ВИЧ, хорошо известны и в основном включают способность вируса ускользать от иммунной защиты организма. Способность ВИЧ к быстрой мутации привела к появлению огромного множества вирусных штаммов, которые одиночные или даже двойные вакцины еще не могут нейтрализовать.
Именно по этой причине новая модель вакцины, известная как схема на основе мозаики, возрождает надежды среди исследователей после получивших широкую огласку неудач испытаний AIDVAX в 2003 г., испытаний STEP в 2007 г. и испытаний HVTN505 в 2013 г.
FatCamera / Getty Images
Что такое мозаичные вакцины?
Этот новый подход к профилактической вакцине отличается от предыдущих моделей тем, что он не ограничивается только преобладающими вирусными штаммами.
Вместо этого мозаичная вакцина берет части разных вирусов ВИЧ и объединяет их, чтобы вызвать более широкий иммунный ответ.
Ведущий кандидат, разработанный Janssen Pharmaceuticals, включает три иммуностимулирующих белка (называемых мозаичными антигенами), созданных из генов многих различных штаммов ВИЧ. Антигены заключены в отключенном вирусе простуды, известном как аденовирус серотипа 26 (Ad26), и доставляются путем инъекции в мышцу.
Положительные результаты ранних испытаний привели к ускоренному утверждению того, что является только пятым испытанием эффективности фазы II за 35 лет. Мозаичная вакцина Ad26, известная также как испытание HVTN705 или Imbokodo (зулусское слово для обозначения «точильного камня» широко используется в песнях о сопротивлении апартеиду), будет протестирована на 2600 неинфицированных женщинах в возрасте от 18 до 35 лет в Южной Африке. , Малави, Мозамбик, Замбия и Зимбабве.
Есть надежда, что кандидат в мозаичную вакцину повысит эффективность испытания RV144 на 31 процент, результаты которого были сочтены недостаточными для крупномасштабной профилактики ВИЧ.
Научное доказательство
Ажиотаж вокруг мозаичной вакцины Ad26 во многом был вызван исследованиями, опубликованными вЛанцетв 2018 году, в ходе которого оценивалось действие вакцины как на людей, так и на макак-резус.
В фазе I / II исследования на людях, известном как APPROACH, участвовали 393 неинфицированных взрослых в возрасте от 18 до 50 лет из 12 клиник в Восточной Африке, Южной Африке, Таиланде и США. Каждый участник был случайным образом выбран для получения одной из семи комбинаций вакцин или плацебо.
Первоначальная инъекция была сделана за месяц до исследования, а затем снова через 12, 24 и 48 недель. В некоторых случаях была включена дополнительная вакцина, в том числе вакцина под названием gp140, которая по конструкции аналогична вакцине-кандидату от RV144.
Исследователи APPROACH сообщили, что через 96 недель мозаичная вакцина не только хорошо переносилась, но и вызывала иммунный ответ против ВИЧ независимо от используемой комбинации вакцин. Наиболее устойчивый ответ наблюдался у тех, кто получал вакцины Ad26 и gp140.
Еще более обнадеживающими оказались результаты параллельного исследования на обезьянах. Для этого 72 макакам-резус вводили мозаичную вакцину Ad26 и шесть раз подвергали воздействию SIV, обезьяньей версии ВИЧ. Несмотря на воздействие высокого риска, 67% вакцинированных обезьян смогли остаться свободными от ВИП.
До сих пор результаты испытаний на людях и обезьянах были в основном положительными.
Проблемы и ограничения
После успеха исследования APPROACH в исследовании HTVN705 / Imbokodo будут использоваться как мозаичные вакцины Ad26, так и gp140. Каждому участнику будет сделано в общей сложности шесть прививок: начальная доза при зачислении, затем еще одна доза на третьем месяце и двойная доза на шестом и двенадцатом месяцах.
Каждая женщина будет регулярно находиться под наблюдением в течение 24–36 месяцев с целью выявления побочных эффектов лечения или сероконверсии (инфекции) к ВИЧ. Результатов не ожидается до 2021 года.
Исходя из того, что нам известно, маловероятно, что двойные вакцины будут иметь полную защиту. Учитывая огромное разнообразие ВИЧ, вполне вероятно, что некоторые варианты ускользнут от нейтрализации и создадут убежища, известные как резервуары, в клетках и тканях организма.
Исследователи надеются, что мозаичные антигены «научат» иммунную систему идентифицировать и блокировать некоторые из наиболее вирулентных вирусных штаммов, даже если они мутируют. Если испытание окажется даже умеренно успешным - предотвращение ВИЧ более чем на 50 процентов, - влияние на новый уровень инфицирования может быть огромным.
В 2017 году около 1,8 миллиона человек заражались ВИЧ ежегодно, или примерно 50 000 новых случаев инфицирования в день. 36,7 миллиона человек жили с этим заболеванием, из них 21 миллион получали антиретровирусную терапию.
В связи с сокращением денежных вкладов в борьбу с ВИЧ во всем мире вакцина - даже умеренно эффективная - рассматривается некоторыми как единственная реальная надежда на окончательное прекращение пандемии. Именно в этом контексте исследование HTVN705 / Imbokodo считается решающим.
Другие испытания вакцин
Хотя большая часть средств массовой информации была сосредоточена на суде над Imokodo, в настоящее время ведутся и другие не менее важные расследования. Некоторые из них сосредоточены на разработке профилактической вакцины, в то время как другие предназначены для терапевтического применения, что означает, что они могут помочь контролировать ВИЧ, в идеале, без необходимости в лекарствах.
Помимо исследования Imbokodo, проводятся испытания на людях двух концепций профилактических вакцин:
- Опосредованная антителами защита (AMP).
- Вакцина, известная как ALVAC, ранее использовалась в испытании RV144.
Профилактика, опосредованная антителами (AMP)
Антитело-опосредованная профилактика (AMP) - это подход, с помощью которого ученые стремятся идентифицировать и воспроизвести подмножество естественных иммунных клеток, известных как широко нейтрализующие антитела (bNAb), которые способны убивать широкий спектр подтипов ВИЧ.
Наиболее продвинутые из этих исследований касаются антитела VRC01, которое, как известно, убивает более 90 процентов штаммов ВИЧ в исследованиях в пробирках. В то время как ранние исследования пассивной иммунизации антителами VRC01 оказались недостаточно эффективными, обеспечивая лишь краткосрочный контроль инфекции, в настоящее время изучаются другие потенциально более сильные bNAb, включая антитело N6, которое способно нейтрализовать 96 процентов всех вариантов.
Другое исследование использования антител VRC01 в качестве средства профилактики ВИЧ, известное как доконтактная профилактика ВИЧ (ДКП), в настоящее время проводится в 10 странах на трех континентах.
Это исследование, известное как AMP, будет включать два отдельных исследования фазы IIb: одно с участием геев, бисексуалов и трансгендеров в Бразилии, Перу и США, а другое с участием женщин из стран Африки к югу от Сахары. Результаты ожидаются в 2020 году.
RV144 Продолжение
Испытание RV144, несмотря на его недостатки, выявило некоторые ключевые механизмы, с помощью которых разрабатываются современные модели вакцин. В этом исследовании участвовали две вакцины:
- Вакцина AIDSVAX, тип которой не удалось самостоятельно в 2003 году.
- Новая вакцина под названием ALVAC, введенная в действие вирусом оспы канареек с ограниченными возможностями.
Вместе двойные вакцины стали первым доказательством значительной защиты неинфицированных людей. К сожалению, RV144 и последующие испытания RV305 показали, что эффект был кратковременным, снизившись с 60 процентов к 12 месяцам до 31 процента к 42 месяцам.
С учетом сказанного, специфические иммунные ответы от вакцины ALVAC оказались настолько убедительными, что в настоящее время в Южной Африке проводится новое исследование, получившее название HVTN702 или Uhambo (зулусское «путешествие»).
Целью исследования является проверка эффективности вакцины ALVAC в предотвращении ВИЧ в сочетании с бустерной вакциной gp120. Испытание фазы IIb / III, начавшееся с ноября 2016 года, включало 5400 неинфицированных мужчин и женщин. ALVAC будет введен в виде первоначальной внутримышечной инъекции с последующей ревакцинацией через 12 месяцев. Результаты ожидаются в 2020 году.
Исследования по лечению ВИЧ
Помимо профилактики, ученые продолжают изучать как функциональные, так и стерилизующие методы лечения ВИЧ.
Функциональное лечениеОдин, при котором лечение или, вероятно, комбинация методов лечения контролирует, а не уничтожает вирус.
Стратегия, которая полностью высвобождает и убивает все вирусные частицы. Эта стратегия широко известна как «удар ногой».
Оба лечения используют одинаковый подход, поскольку они включают два теоретических шага:
- Очистка скрытых резервуаров, где прячется ВИЧ.
- Использование лекарства, вакцины или иммунотерапевтического агента для контроля или уничтожения полностью экспонированного вируса.
Хотя мы добились прогресса в установлении того, какие инструменты необходимы для достижения излечения, сами инструменты не оправдали себя в исследованиях. Например, ингибиторы HDAC, используемые для лечения рака, доказали свою эффективность в «выталкивании» ВИЧ из его резервуаров, но до сих пор были способны достичь лишь частичного удаления.
Чтобы лекарства были эффективными, необходимо увеличить дозировку до токсичных уровней. Но даже в этом случае нет гарантии, что все частицы будут выпущены.
Точно так же мы далеки от разработки любого фармацевтического препарата, вакцины или иммунотерапевтического агента (или комбинации агентов), способных полностью нейтрализовать ВИЧ во всех его формах.
Однако в настоящее время исследуются новые инновационные лекарственные препараты-кандидаты, в том числе ABX464 (который достиг 25-50% очистки резервуаров ВИЧ на ранних стадиях испытаний на людях) и вакцина HIV Conserv (иммуностимулирующий препарат, доказавший свою функциональность). Контроль над ВИЧ).
