Абскопальный эффект при метастатическом раке

Эффект скрытности - это теория, которая описывает, почему иногда использование местного лечения одной области метастатического рака (например, лучевой терапии) может привести к уменьшению размера рака в необработанной области. Хотя в прошлом это явление считалось редким явлением, оно стало более частым с появлением иммунотерапевтических препаратов, таких как ингибиторы контрольных точек для лечения рака. Механизм, лежащий в основе этого явления, до сих пор неясен, но считается, что локализованное лечение может заставить иммунную систему атаковать раковые клетки в отдаленном регионе.

Каван Изображений / Getty Images

Абскопический ответ чаще всего наблюдался при метастатической меланоме, но также был продемонстрирован при раке, таком как немелкоклеточный рак легкого и рак почек, и, похоже, микросреда, окружающая опухоль («нормальные» клетки рядом с опухолью) может сыграть роль в том, произойдет эффект или нет.

Есть много вопросов, на которые нет ответа, но большое количество клинических испытаний находятся в процессе поиска ответов, а также методов, которые могли бы усилить абсопный эффект.

Воздействие и возможность метастатического рака

Метастатический рак или рак, распространившийся за пределы исходной опухоли (рак стадии IV), как известно, трудно поддается лечению.

Хотя радиация традиционно использовалась в качестве паллиативного лечения (для уменьшения симптомов, но не для продления жизни) или для местного контроля рака, понимание скрытого эффекта, почему он иногда возникает, а также методы усиления реакции могут дать врачам дополнительную информацию. метод лечения метастатического заболевания. Другими словами, обучение усилению абкопального эффекта может привести к тому, что радиация станет стандартной частью лечения (по крайней мере, некоторых) метастатического рака.

Через скрытый эффект лучевая терапия может также потенциально помочь людям, которые ранее не реагировали на иммунотерапевтические препараты, начать реагировать на них.

Основы Abscopal Effect

Эффект скрытности можно лучше определить, посмотрев на корневые слова термина.Abотносится к "позиции вдали от" иобласть видимостиозначает «цель».

Таким образом, абсорбционный эффект определяет лечение, направленное на одну область рака тела, оказывающую влияние на рак в другой области тела.

Местная терапия против системной

Значимость абсорбционного эффекта легче понять, разделив методы лечения рака на две основные категории: местные и системные методы лечения.

Местные методы лечения, такие как хирургия, лучевая терапия, протонно-лучевая терапия и радиочастотная абляция, чаще всего используются для лечения рака на ранних стадиях. Эти методы лечения предназначены для уничтожения раковых клеток в определенной области, обычно в исходном местоположении опухоли.

Системное лечение или лечение всего организма обычно является методом выбора при метастатическом (стадия IV) солидном раке, поскольку раковые клетки распространились за пределы области исходной опухоли. Когда это происходит, местная терапия не может уничтожить все раковые клетки. Примеры системной терапии включают химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и гормональную терапию. Эти препараты проходят через кровоток и достигают опухолевых клеток, где бы они ни находились.

Местная терапия и метастатический рак

Местные методы лечения иногда используются при метастатическом раке, но обычно не с лечебной целью, как при раке на ранних стадиях. Облучение может помочь с симптомами, такими как облегчение боли в костях из-за метастазов в кости или облегчение обструкции дыхательных путей из-за большой опухоли легкого.

Специализированные лучевые методы, такие как стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT), иногда используются при метастатическом раке с лечебной целью, когда присутствует только несколько метастазов (олигометастазы). Например, рак легких, который распространился на один или только несколько участков головного мозга, можно лечить с помощью SBRT (высокая доза радиации на небольшой участок) в надежде искоренить метастазы.

Хотя местные методы лечения по определению обычно не имеют системных эффектов, когда облучение сочетается с иммунотерапевтическими препаратами, это может иногда приводить к гибели раковых клеток в отдаленной области, не подвергнутой лучевой терапии (абсорбционный эффект).

В этих случаях считается, что местная терапия может каким-то образом активировать иммунную систему для борьбы с раком.

История

Эффект абсопии был впервые высказан в 1953 г. доктором медицины Р. Х. Моул. В то время это называлось «растворимым эффектом», поскольку казалось, что что-то в лечении одной опухоли влияет на другую опухоль.

Следуя этому описанию, эффект редко отмечался до тех пор, пока не начали использовать тип иммунотерапии, известный как ингибиторы контрольных точек. Ингибиторы контрольных точек можно рассматривать как лекарства, которые повышают способность иммунной системы бороться с раковыми клетками, «снимая тормоза» с иммунной системы.

В 2004 году исследования на животных подтвердили эту теорию. Когда на сцену вошли ингибиторы контрольно-пропускных пунктов, в 2012 г.Медицинский журнал Новой Англииобнаружили, что лучевая терапия в сочетании с ингибитором контрольной точки привела к полному исчезновению отдаленных метастазов у ​​пациента с метастатической меланомой.По-видимому, более публичный пример скрытого эффекта был замечен при раке бывшего президента Джимми Картера.

Эффект абсопии был окончательно продемонстрирован в исследовании 2015 года с использованием другого типа иммунотерапии. Цитокин, называемый гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), в сочетании с лучевой терапией приводил к абсорбционным ответам у людей с немелкоклеточным раком легких и раком груди.

Механизм

Механизм, лежащий в основе абсорбционного эффекта, все еще не ясен, хотя исследователи считают, что основную иммунную реакцию, зависящую от микросреды (нормальные клетки, окружающие опухоль), играет важную роль.

Иммунные действия

Наша иммунная система знает, как бороться с раком, но, к сожалению, многие виды рака нашли способ либо спрятаться от иммунной системы (например, надеть маску), либо выделять вещества, подавляющие иммунную систему.

Одна из гипотез (упрощенно) состоит в том, что местная гибель клеток высвобождает антигены - белки на раковых клетках, которые иммунная система может распознать как ненормальные или «чужие». Они обнаруживаются клетками иммунной системы, которые представляют антигены другим иммунным клеткам, что приводит к примированию цитотоксических Т-клеток, которые затем могут путешествовать по телу, чтобы атаковать опухолевые клетки в других регионах. Это распознавание антигенов иммунной системой, позволяющее установить иммунный ответ, аналогично тому, что происходит, когда люди получают иммунизацию против бактерий и вирусов.

По сути, скрытый эффект может работать аналогично вакцине, которую вы получили бы для предотвращения инфекции, но вместо этого работает как противораковая вакцина, убивающая раковые клетки.

Опухолевая микросреда

Поскольку наша иммунная система предназначена для распознавания и уничтожения раковых клеток, многие люди задаются вопросом, почему все виды рака не просто уничтожаются иммунной системой. Как уже отмечалось, многие раковые клетки нашли способы спрятаться от иммунной системы или секретировать химические вещества, подавляющие иммунную систему, и чтобы лучше понять это, полезно взглянуть на микросреду опухоли или то, что происходит с нормальными клетками, которые окружают опухоль.

Раковые клетки - это не просто клон клеток, которые хаотично растут сами по себе, но они нашли способы контролировать здоровые нормальные клетки в непосредственной близости от них.

Подавление иммунитета / иммунная толерантность к микросреде

Микроокружение вокруг опухолей часто иммуносупрессировано. Это означает, что уникальные белки раковых клеток (антигены) не будут видны (обнаружены) иммунной системой. Поскольку они не видны, они не могут быть представлены цитотоксическим Т-клеткам, поэтому эти клетки нельзя обучить выходить на охоту и убивать раковые клетки.

Иммунотерапевтические препараты, с которыми сейчас знакомы многие люди - ингибиторы контрольных точек - могут работать (по крайней мере, одним способом), улучшая иммунную функцию микросреды опухоли. В исследованиях было продемонстрировано, что эти примированные Т-клетки проявляются при абсорбционном эффекте.

Лучевая терапия не только убивает раковые клетки, но также может изменить микросреду опухоли.

Гетерогенность тканей

Мы знаем, что рак - это не единственный клон аномальных клеток. Раковые клетки продолжают развиваться и вырабатывать новые мутации, и разные части опухоли могут выглядеть совершенно по-разному на молекулярном уровне или даже под микроскопом. Заправляя иммунную систему, излучение может помочь Т-клеткам распознавать больше аспектов рака или неоднородности, делая рак более заметным для иммунной системы.

Типы рака и характеристики пациентов

Доказательства абсорбционного эффекта от комбинации лучевой терапии и иммунотерапевтических препаратов становятся все более распространенными, но все еще далеко не универсальны и значительно различаются между разными типами рака, разными людьми и разными методами лечения.

Определение эффекта Abscopal для исследовательских целей

Чтобы быть последовательным при рассмотрении исследований (по крайней мере, с 2015 г.), абсоптический эффект определяется как уменьшение площади удаленной опухоли не менее чем на 30% при местном лечении. Абскопический ответ может быть частичным (30% или более уменьшение опухолей, удаленных от места облучения) или полным (не приводящим к признакам заболевания или NED).

Типы рака

Эффект абсопии в настоящее время наблюдается при нескольких типах рака, наибольшая частота наблюдается при метастатической меланоме. Учитывая потенциал иметь другой метод лечения метастатического рака, исследователи пытались выяснить, что предсказывает, ответит ли рак или нет.

Считается, что клетки, инфильтрирующие опухоль, могут повлиять на то, может ли абкопальный эффект возникнуть при конкретном типе рака.

Клетки, инфильтрирующие опухоль (лимфоциты, которые перемещаются из кровотока в опухоль), могут иметь функции, которые являются либо противоопухолевыми, либо противоопухолевыми, в зависимости от преобладающего типа клеток. Регуляторные Т-клетки (особый тип CD4 + Т-клеток) и макрофаги, по-видимому, выполняют проопухолевые функции, тогда как CD8 + Т-клетки обладают противоопухолевым действием. Опухоли, инфильтрированные CD8 + Т-клетками, с большей вероятностью проявляют абсорбционный эффект.

Раковые образования со значительной инфильтрацией Т-лимфоцитов включают аденокарциному легких, почечно-клеточную карциному (рак почки) и меланому. Другие виды рака в этом списке включают:

• Плоскоклеточный рак головы и шеи
• Рак шейки матки
• Колоректальный рак
• Рак тимуса
• Плоскоклеточный рак легких

По крайней мере, до тех пор, пока абсопальный ответ не будет лучше понят и не будут разработаны способы его усиления, это те виды рака, при которых этот эффект будет наиболее вероятным. Тем не менее, и как отмечалось в заключительном исследовании 2015 года выше, раковые заболевания, которые не имеют значительной инфильтрации Т-лимфоцитов, такие как рак груди, показали ответную реакцию.

Характеристики пациента

Существуют также характеристики пациента, которые могут указывать на то, у кого с большей вероятностью будет абскопальный ответ. Одно из них - наличие здоровой иммунной системы. Люди, у которых наблюдается угнетение костного мозга из-за химиотерапии или у которых есть рак, который проник в костный мозг, с меньшей вероятностью будут иметь ответ.

Опухолевая нагрузка

Опухолевая нагрузка - это термин, который врачи используют для описания степени рака в организме. Большая опухолевая нагрузка может быть связана с большим объемом опухоли, большим диаметром опухоли, большим количеством метастазов или их комбинацией.

По крайней мере, в исследованиях, проведенных на данный момент, выясняется, что люди с более тяжелым бременем опухолименьшеВероятно, что у пациента будет абсопальный ответ на лучевую терапию и иммунотерапию.

Лечение рака, связанное с абкопальной реакцией

Эффект абсопии наиболее часто наблюдается при сочетании иммунотерапевтических препаратов с лучевой терапией, хотя были опубликованы отчеты о случаях, когда использовалось только облучение, и с криотерапией (у мужчин с раком простаты). Считается, что использование химиотерапии в сочетании с иммунотерапией может иметь аналогичный эффект.

Виды иммунотерапии и эффект абсорбции

Существует множество различных типов иммунотерапии, в различных формах которых используется иммунная система или принципы иммунной системы для борьбы с раком.

Из них ингибиторы контрольных точек были наиболее широко оценены в отношении абкопального эффекта. Эти лекарства, по сути, действуют, снимая тормоза с иммунной системы, так что она атакует раковые клетки.

В настоящее время одобренные ингибиторы контрольных точек (с разными показаниями) включают:

• Опдиво (ниволумаб)
• Кейтруда (пембролизумаб)
• Ервой (ипиллимумаб)
• Тецентрик (атезолизумаб)
• Имфинизи (дурвалумаб)
• Бавенсио (авелумаб)
• Либтайо (цемиплимаб)

(Большинство этих препаратов являются ингибиторами PD1 или PD-L1, причем Yervoy является ингибитором CTLA-4.)

Другие формы иммунотерапии, которые изучаются на предмет возможности использования скрытого эффекта, включают дополнительные ингибиторы контрольных точек, терапию CAR Т-клетками (тип адоптивной клеточной терапии), модуляторы иммунной системы (цитокины) и противораковые вакцины.

Типы излучения и абсорбционный эффект

Эффект абсопии чаще всего наблюдается при традиционной дистанционной лучевой терапии, но также оценивается при стереотаксической лучевой терапии тела, протонной лучевой терапии и других местных методах лечения, таких как радиочастотная абляция.

Внешняя лучевая терапия

Обзор 16 клинических испытаний 2018 года, в которых изучались люди с метастатической меланомой, которые получали ингибитор контрольных точек Ервой (ипилимумаб) в сочетании с лучевой терапией, выявил значительное количество показателей абсопального ответа и улучшение выживаемости (без какого-либо значительного увеличения побочных эффектов). Эффект был отмечен в среднем у 26,5% людей при комбинации Ервоя и радиации, с побочными эффектами не больше, чем у людей в контрольных группах, получавших только Ервой.

При раке легких исследование 2017 г.Ланцет Онкология(KEYNOTE-001) обнаружил, что люди с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого, которые ранее получали какое-либо облучение, имели значительно более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания и улучшали общую выживаемость при лечении кейтрудой (пембролизумаб). сайт, общая выживаемость составила 10,7 месяца по сравнению с 5,3 месяца без облучения.

Имеется несколько сообщений о случаях абкопального эффекта при немелкоклеточном раке легкого, при этом у некоторых пациентов не обнаруживается признаков заболевания в течение длительного периода времени после комбинации лучевой терапии и ингибиторов контрольных точек.

В редких сообщениях о случаях также отмечалось, что радиационный эффект абсорбирует, по крайней мере, у одного человека с такими видами рака, как рак груди, рак пищевода, рак печени и рак простаты (при криотерапии).

С стереотаксической лучевой терапией тела

Абскопальный эффект также был продемонстрирован с помощью локализованного облучения в высоких дозах в виде стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT). В исследовании 2018 г., опубликованном вЖурнал клинической онкологии,люди с запущенным немелкоклеточным раком легкого были отнесены к одной из двух групп. Одна группа получала только кейтруду (пембролизумаб), в то время как другая получала кейтруду в сочетании с SBRT в одно место метастазирования в течение семи дней после начала приема кейтруды. Процент ответивших на лечение тех, кто получил комбинацию, составил 41% по сравнению с 19% у тех, кто получал только Кейтруду.

Аналогичным образом, исследование 2018 года, в котором рассматривалась комбинация иммунотерапии с SBRT по сравнению с одной только иммунотерапией для людей с меланомой с метастазами в головной мозг, показало, что эта комбинация была связана почти с удвоением общей выживаемости.

Радиационные характеристики и вероятность абсорбционного эффекта

Оптимальная доза, фракционирование, время и размер поля излучения до сих пор неизвестны, но ответы, связанные с SBRT, предполагают, что небольшое поле излучения было эффективным для вызова ответа, по крайней мере, для некоторых людей. Поскольку Т-клетки очень чувствительны к облучению, лечение большей площади или более длительный режим облучения может снизить вероятность того, что будет замечен эффект абсопирования.

Возможность улучшения ответа на иммунотерапию

Потенциально захватывающий эффект абсопального эффекта может быть у людей, которые изначально не реагируют на иммунотерапевтические препараты (ингибиторы контрольных точек). Хотя эти препараты иногда могут быть очень эффективными при уменьшении размеров опухолей, таких как меланома или немелкоклеточный рак легких, а иногда даже приводить к полной ремиссии, они работают только у относительно небольшого процента людей.

В частности, опухоли с низким уровнем PD-L1 или низкой мутационной нагрузкой, как правило, плохо реагируют на эти препараты. Есть также некоторые типы опухолей, которые вообще плохо реагируют на ингибиторы контрольных точек.

Есть надежда, что радиация может привести к тому, что эти лекарства подействуют на некоторых людей, для которых они ранее были неэффективны. Исследование 2018 г., опубликованное вПрирода Медицинаизучили людей с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые не реагировали на только Ервой (ипилимумаб), по сравнению с людьми, получавшими комбинацию Ервоя и лучевой терапии. Среди тех, кто получал комбинированное лечение, 18% включенных и 33% людей, которые могли быть адекватно оценены, имели объективный ответ на лечение. В целом, комбинация ингибитора контрольной точки и облучения привела к контролю заболевания у 31% людей. Из тех, кто добился контроля над заболеванием, общая выживаемость составила 20,4 месяца по сравнению с 3,5 месяцами в контрольной группе.

Иммунные клетки были проанализированы как у тех, кто не ответил, так и у тех, кто ответил (у кого радиация вызвала ответ на Ервой), чтобы помочь определить механизм, который привел к абсопальной реакции. Современные биомаркеры, используемые для прогнозирования ответа на ингибиторы контрольных точек - экспрессия PD-L1 и мутационная нагрузка опухоли, - не позволяют предсказать, ответит ли человек.

Вместо этого индукция интерферона-бета и увеличение и уменьшение количества отдельных клонов рецепторов Т-клеток предсказывали ответ, предполагая, что излучение может быть иммуногенным (приводить к иммунному ответу на опухоль в других регионах).

Ограничения и побочные эффекты

В настоящее время абскопический ответ отмечается только у небольшого процента людей, получающих комбинацию ингибиторов контрольных точек и лучевой терапии, и остается много вопросов. Некоторые из этих неизвестных включают:

• Оптимальная доза, фракционирование и продолжительность облучения (на сегодняшний день исследования на животных моделях противоречивы)
• Оптимальный размер поля излучения (меньший размер поля может быть лучше, поскольку Т-клетки чувствительны к излучению)
• Время облучения относительно иммунотерапии до, во время или после. (В исследовании с метастатической меланомой использование Йервоя в то же время, что и облучение, было эффективным, но другие исследования показывают, что может быть предпочтительнее другое время, и это также может варьироваться в зависимости от конкретного препарата иммунотерапии.)
• Является ли облучение некоторых областей (например, головного мозга по сравнению с печенью) более вероятным результатом абсорбционной реакции, чем другие

Многие клинические испытания (более сотни) находятся в стадии разработки, чтобы ответить на некоторые из этих вопросов. Кроме того, в исследованиях изучается микросреда опухоли в надежде на дальнейшее понимание биологии, лежащей в основе абсорбционной реакции, чтобы повысить вероятность ее возникновения.

Побочные эффекты

При сочетании лучевой терапии с иммунотерапией при метастатическом раке важно смотреть не только на эффективность лечения, но и на частоту возникновения побочных эффектов и побочных реакций. Как и при любом лечении, лучевая терапия может вызвать побочные эффекты.

В исследованиях, проведенных до настоящего времени, комбинация лучевых и иммунотерапевтических препаратов обычно хорошо переносится, с токсичностью, аналогичной той, которая наблюдается у одних только иммунотерапевтических препаратов.

Роль в лечении рака сегодня

В настоящее время ведутся споры о том, следует ли когда-либо использовать лучевую терапию в первую очередь в надежде вызвать скрытый эффект, и большинство врачей считают, что радиация в сочетании с иммунотерапевтическими препаратами должна быть зарезервирована для тех, кто может получить пользу от радиации.

Это особенно верно, поскольку остается много вопросов, на которые нет ответа. Тем не менее, к счастью, исследования абкопального эффекта расширяются, в то время как исследователи изучают преимущества лечения олигометастазов, а также то, может ли лечение одиночных или только нескольких метастазов из солидной опухоли в другую область улучшить результаты.

Будущее: исследования и потенциальное влияние

Об использовании эффекта скрытности еще предстоит многое узнать, и ранние исследования дают надежду на дополнительные применения этого явления в будущем.

Поскольку комбинация лучевой терапии и иммунотерапии может работать по существу как вакцина (обучая нашу иммунную систему распознавать раковые клетки, «видя» раковые клетки, убитые радиацией), этот эффект может быть полезен для создания противоопухолевых вакцин в будущем. Есть даже надежда, что повышение противоракового иммунитета таким образом может когда-нибудь сыграть роль не только в метастатическом раке, но и в раке на ранней стадии до его прогрессирования и метастазирования.

Оценка скрытого эффекта и роли микросреды опухоли также помогает исследователям лучше понять биологию, лежащую в основе роста и прогрессирования рака, и может дать толчок к дальнейшим методам лечения в будущем.

Слово от Verywell

Еще многое предстоит узнать об эффекте скрытности при сочетании местных эффектов, таких как лучевая терапия, с иммунотерапевтическими препаратами, включая механизм, с помощью которого это иногда происходит. Есть надежда, что дальнейшие исследования приведут к поиску способов увеличения вероятности того, что эффект абсопии возникнет у большего числа людей. Поскольку на метастазы рака приходится 90% смертей от рака, исследования, специально посвященные метастазам, имеют решающее значение для снижения смертности от рака.