Исследование гипотезы холестерина

Большинство кардиологов и липидов уже давно придерживаются «гипотезы холестерина». Проще говоря, гипотеза холестерина состоит в том, что повышенный уровень холестерина ЛПНП в крови является прямой причиной атеросклероза. Следовательно, принятие мер по снижению уровня холестерина ЛПНП является важным шагом в снижении риска развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

На протяжении десятилетий эксперты призывали нас изменить свой рацион таким образом, чтобы снизить уровень холестерина, а фармацевтические компании потратили несколько миллиардов долларов на разработку лекарств для снижения холестерина. Гипотеза холестерина укоренилась не только среди врачей и медико-промышленного комплекса, но и среди населения в целом.

Поэтому может стать неожиданностью услышать, что многие эксперты по липидам и кардиологи сейчас задаются вопросом, верна ли гипотеза холестерина в конце концов. Хотя дебаты среди профессионалов по поводу гипотезы холестерина в основном проходили за кулисами, а не в публичной сфере, это не умаляет энергичности и страсти аргументов. Итак, несмотря на публичные заявления некоторых видных экспертов, гипотеза холестерина явно не является «устоявшейся наукой».

Гипотеза холестерина

Гипотеза холестерина основана на двух важных наблюдениях. Во-первых, патологоанатомы давно показали, что отложения холестерина являются основным компонентом атеросклеротических бляшек. Во-вторых, эпидемиологические исследования - в частности, Фрамингемское исследование сердца - показали, что люди с высоким уровнем холестерина в крови имеют значительно больший риск последующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Затем, в 1990-х годах, рандомизированные клинические испытания продемонстрировали, что отдельные группы людей с повышенным уровнем холестерина достигли улучшенных клинических результатов, когда их уровень холестерина ЛПНП был снижен с помощью статиновых препаратов. Для многих экспертов эти испытания раз и навсегда подтвердили гипотезу о холестерине.

Новые вопросы о гипотезе холестерина

Однако в последующие годы гипотеза холестерина была поставлена ​​под серьезное сомнение. В то время как несколько рандомизированных клинических испытаний статинов продолжают оказывать сильную поддержку гипотезе о холестерине, многочисленные другие исследования по снижению уровня холестерина, в которых для снижения уровня холестерина использовались другие препараты, кроме статинов, не показали клинической пользы.

Проблема в том, что если гипотеза о холестерине действительно верна, то не имеет значения, какой препарат используется для снижения холестерина; любой метод снижения холестерина должен улучшить клинические исходы.

Но это не то, что мы видели. Исследования, в которых уровни холестерина ЛПНП были существенно и значительно снижены с помощью ниацина, эзетимиба, секвестрантов желчных кислот, фибратов, ингибиторов CETP, заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе и диет с низким содержанием жиров, как правило, имелинет смог показать улучшение сердечно-сосудистых исходов. Действительно, в некоторых из этих испытаний, несмотря на повышение уровня холестерина, лечение было заметно хуже.

В качестве общего обзора проведенных к настоящему времени исследований по снижению холестерина можно справедливо сказать, что снижение уровня холестерина с помощью статинов, по-видимому, улучшает сердечно-сосудистые исходы, но снижение их с помощью других вмешательств - нет. Этот результат убедительно свидетельствует о том, что преимущества снижения холестерина, наблюдаемые при терапии статинами, специфичны для самих статинов и не могут быть полностью объяснены простым снижением холестерина ЛПНП. По этой причине гипотеза холестерина, по крайней мере в ее классической форме, сейчас находится под серьезным сомнением.

Растущие сомнения относительно гипотезы холестерина стали широко известны в 2013 году, когда были опубликованы новые рекомендации по лечению холестерина. В серьезный разрыв с предыдущими рекомендациями по холестерину, версия 2013 года отказалась от рекомендации по снижению холестерина ЛПНП до определенных целевых уровней. Вместо этого руководство просто сосредоточилось на том, чтобы решить, каких людей следует лечить статинами. Фактически, для большинства пациентов эти рекомендации обычно не рекомендуют использовать не статиновые препараты для снижения уровня холестерина. По крайней мере, негласно, эти рекомендации отказались от классической гипотезы холестерина и, таким образом, вызвали огромную полемику в кардиологическом сообществе.

Доводы в пользу полного отказа от гипотезы холестерина

Аргументы в пользу признания гипотезы холестерина мертвой звучат так: если высокий холестерин ЛПНП действительно был прямой причиной атеросклероза, то снижение уровня холестерина ЛПНП любым методом должно улучшить сердечно-сосудистые исходы.Но после множества клинических испытаний по снижению уровня холестерина с использованием множества различных агентов, снижающих уровень холестерина, этот ожидаемый результат не соответствует тому, что было замечено. Итак, гипотеза холестерина должна быть ошибочной.

Статины представляют собой особый случай, когда речь идет о понижающей холестерин терапии. Статины оказывают множество эффектов на сердечно-сосудистую систему в дополнение к снижению уровня холестерина, и эти другие эффекты (которые в совокупности составляют стабилизацию атеросклеротических бляшек) могут объяснить большую, если не большую часть их фактического клинического преимущества. Лекарства, снижающие уровень холестерина, не обладая этими другими свойствами стабилизации зубного налета, похоже, не приносят такой пользы. Следовательно, разумно предположить, что статины на самом деле не улучшают сердечно-сосудистый риск за счет снижения уровня холестерина, а, скорее, могут делать это посредством этих других, не связанных с холестерином эффектов.

Многие врачи и значительное количество экспертов по холестерину, кажется, готовы принять эту точку зрения и полностью отказаться от гипотезы холестерина.

Аргументы в пользу простого пересмотра гипотезы холестерина

Другие эксперты - вероятно, большинство - по-прежнему категорически не согласны с идеей, что уровень холестерина не так важен. Они придерживаются этой точки зрения из-за того простого факта, что, как бы вы ни старались, когда дело доходит до атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, холестерин имеет значение.

Атеросклеротические бляшки просто загружены холестерином. У нас также есть убедительные доказательства того, что холестерин, который попадает в бляшки, доставляется туда частицами ЛПНП. Более того, есть по крайней мере некоторые свидетельства того, что, когда вы снижаете холестерин ЛПНП в крови до очень низкого уровня, вы даже можете начать обращать вспять атеросклеротический процесс - и заставить бляшки сокращаться. Учитывая эту линию доказательств, кажется очень преждевременным утверждать, что уровень холестерина не имеет значения.

Хотя исходная гипотеза о холестерине явно нуждается в пересмотре, такова природа гипотез. Гипотеза - это не более чем работающая модель. По мере того, как вы узнаете больше, вы меняете модель. Исходя из этого, пришло время пересмотреть гипотезу о холестерине, а не отказываться от нее.

Пересмотрено на Что?

Совершенно очевидно, что холестерин играет важную роль в образовании атеросклеротических бляшек. Также кажется очевидным, что, хотя повышенный уровень холестерина ЛПНП в крови сильно коррелирует с риском атеросклероза, это не просто уровень в крови.

Почему у некоторых людей с высоким уровнем холестерина ЛПНП никогда не развивается значительный атеросклероз? Почему у некоторых людей с «нормальным» уровнем холестерина ЛПНП широко распространены атеросклеротические бляшки, заполненные холестерином? Почему снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью одного препарата улучшает результаты, а снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью другого препарата - нет?

Теперь совершенно очевидно, что важен не только уровень холестерина в крови, но и тип и поведение липопротеиновых частиц, переносящих холестерин. В частности, это то, как и когда различные липопротеиновые частицы взаимодействуют с эндотелием кровеносных сосудов, способствуя (или замедляя) образование бляшек. Например, теперь мы знаем, что частицы холестерина ЛПНП бывают разных «вкусов». Некоторые из них представляют собой маленькие плотные частицы, а некоторые - большие, «пушистые» частицы, причем первые с большей вероятностью вызывают атеросклероз, чем вторые. Кроме того, окисляющиеся частицы ЛПНП относительно токсичны для сердечно-сосудистой системы и с гораздо большей вероятностью усугубят атеросклероз. Состав и «поведение» наших частиц ЛПНП, по-видимому, зависят от уровня нашей активности, типа диеты, которую мы едим, уровня наших гормонов, прописанных нам лекарств и, вероятно, других факторов, которые еще не определены.

Ученые быстро узнают гораздо больше о различных липопротеиновых частицах и о том, что заставляет их вести себя по-разному и при различных обстоятельствах.

В какой-то момент у нас, вероятно, будет новая, пересмотренная гипотеза холестерина, которая будет учитывать наши новые знания о поведении ЛПНП, ЛПВП и других липопротеинов - поведения, которое определяет, когда и сколько холестерин, который они переносят, включается в бляшки. . И такая пересмотренная гипотеза (чтобы быть полезной) предложит новые способы изменения поведения этих липопротеинов для уменьшения сердечно-сосудистых заболеваний.

А как насчет ингибиторов PCSK9?

Некоторые эксперты утверждали, что клинические результаты, о которых сейчас сообщают с ингибиторами PCSK9, спасли гипотезу холестерина, и, в частности, что в свете этих результатов не требуется никакого пересмотра гипотезы холестерина.

Эти испытания действительно показали, что когда ингибитор PCSK9 добавляется к максимальной терапии статинами, обычно достигается сверхнизкий уровень холестерина ЛПНП, и при таких низких уровнях холестерина наблюдается значительное улучшение клинических исходов.

Но этот результат не означает, что классическая гипотеза холестерина восстанавливается. В конце концов, люди, участвовавшие в этих испытаниях, все еще получали терапию статинами в высоких дозах и, следовательно, получали все «дополнительные» эффекты стабилизации бляшек, которые обеспечивают статиновые препараты. Таким образом, их клинический ответ не был связан с «чистым» снижением холестерина. Кроме того, благоприятные результаты, полученные с препаратами PCSK9 + статинами, не отменяют того факта, что снижение холестерина с помощью других препаратов и других методов, как правило, не дает положительных результатов.

Несмотря на результаты, которые сейчас наблюдаются с ингибиторами PCSK9, гипотеза холестерина недостаточно объясняет то, что наблюдалось в клинических испытаниях.

Нижняя линия

Что действительно кажется очевидным, так это то, что классическая гипотеза холестерина - чем ниже ваш уровень холестерина, тем ниже ваш риск - слишком упрощена, чтобы объяснить диапазон результатов, которые мы видели в исследованиях по снижению уровня холестерина, или оптимальные методы снижения уровня холестерина. сердечно-сосудистый риск.

Между тем эксперты остались в неудобном месте, где гипотеза, которую они вбивали в нас на протяжении десятилетий, явно устарела, но они еще не готовы к замене.

Имея это в виду, важно помнить, что изменение образа жизни и лекарства, назначаемые для лечения ишемической болезни сердца, в том числе гиполипидемические препараты, доказали свою эффективность. Никогда не прекращайте курс лечения, не посоветовавшись предварительно с врачом.