Обзор ингибиторов JAK

Ингибиторы янус-киназы (JAK) представляют собой группу лекарств, которые подавляют активность и реакцию одного или нескольких ферментов янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Эти ферменты обычно вызывают воспаление и аутоиммунитет. Вмешиваясь в сигнальные пути ферментов, ингибиторы JAK могут использоваться для лечения рака и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (RA) и псориатический артрит (PsA).

Ингибиторы JAK выпускаются в форме таблеток, что обычно более привлекательно, чем необходимость инъекции или инфузии биологического препарата.

Цзяци Чжоу / Verywell

В настоящее время в Соединенных Штатах доступно лишь несколько препаратов-ингибиторов JAK.

Они есть:

• Ксельянц (тофацитиниб)
• Олумиант (барицитиниб)
• Джакафи (руксолитиниб)
• Ринвок (упадацитиниб)

Все одобренные ингибиторы JAK нацелены на все ферменты JAK. Некоторые другие, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, являются селективными в отношении определенных ферментов JAK.

Что они делают

Избыточное воспаление может быть проблемой при таких состояниях, как РА, рак и другие воспалительные состояния.

Цитокины - это воспалительные белки, которые прикрепляются к рецепторам иммунных клеток. Это сигнализирует ферментам JAK о добавлении химического фосфата к своим рецепторам, который привлекает трансдуктор сигнала и активатор транскрипции (STAT) белков. Белки STAT еще больше усиливают воспаление.

Избыточная активность этого процесса может сделать вас восприимчивым ко всем видам аутоиммунных заболеваний - состояниям, при которых ваша иммунная система атакует здоровые нормальные ткани вашего тела.

Ферменты JAK вносят основной вклад в процесс создания и поддержания аутоиммунитета. Блокируя эти ферменты, ингибиторы JAK подавляют аутоиммунный процесс и уменьшают эффект сообщений, исходящих от цитокинов. Это успокаивает иммунную систему, которая дает сбой, помогает облегчить воспаление и облегчает другие связанные симптомы.

Ксельянц (тофацитиниб)

Ксельянц получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2012 году и является одним из наиболее часто назначаемых препаратов в своем классе.

Использует

Ксельянкс одобрен для лечения:

• Ревматоидный артрит
• Псориатический артрит
• Язвенный колит

Хотя в настоящее время он не одобрен для других целей, несколько исследований показали, что Xeljanz может быть эффективным при лечении:

• Болезнь Крона
• Очаговая алопеция
• Витилиго
• Псориаз
• Атопический дерматит

Препарат может применяться не по назначению при этих и других состояниях.

Составы и дозировка

Препарат выпускается в форме таблеток на 5 миллиграмм (мг) и таблеток с пролонгированным высвобождением на 11 мг.

Текущие исследования

Исследования о влиянии Xeljanx на псориаз дали положительные результаты.

Анализ 2019 года вБританский журнал дерматологииобъединили данные одного исследования фазы 2, четырех исследований фазы 3 и одного долгосрочного расширенного исследования с участием пациентов с псориазом, принимавших тофацитиниб. Исследователи обнаружили, что у тех, кто принимал тофацитиниб, наблюдалось уменьшение симптомов, в том числе кожных бляшек, что привело к улучшение качества жизни.

Препарат хорошо переносился, а безопасность и побочные эффекты были аналогичны таковым при лечении модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами (DMARD). Кроме того, участники, принимавшие 10 мг в день, показали большее улучшение, чем участники, принимавшие 5 мг в день.

Эффективность препарата была сопоставима с метотрексатом или биологическим Энбрелом (этанерцептом) в дозе 50 в неделю. Более высокая доза была сопоставима с дозой Энбрела 100 мг в неделю.

Авторы пришли к выводу, что Xeljanz имеет профиль польза-риск, подобный другим системным методам лечения, и является лучшим вариантом для людей, которые предпочитают пероральную терапию инъекционным биопрепаратам.

Xeljanz от ревматоидного артрита

Исследование, опубликованное в выпуске журнала за январь 2019 г.Ланцетпредполагает, что ингибиторы JAK являются наиболее безопасным и эффективным средством лечения очаговой алопеции, аутоиммунного состояния, при котором волосы выпадают пятнами. Считается, что препараты блокируют ключевые сигнальные пути, ответственные за активность заболевания.

Олумиант (барицитиниб)

FDA одобрило Olumiant в 2018 году.

Использует

Olumiant одобрен для взрослых с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых ранее не было адекватного ответа на терапию метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF).

Он был одобрен в Европе в качестве терапии второй линии при умеренном и тяжелом РА у взрослых либо в виде монотерапии (лечение одним лекарством), либо в комбинации с метотрексатом.

Хотя в настоящее время это не одобрено для такого использования, исследование 2020 года показало, что сочетание барицитиниба с противовирусными препаратами прямого действия может снизить инфекционность, репликацию вируса и воспаление, связанное с COVID-19.

Барицитиниб также изучался в качестве средства для лечения псориаза. В исследовании 2016 года сообщалось о значительном улучшении симптомов, но необходимы дополнительные исследования. Использование при псориазе не по назначению.

Составы и дозировка

Olumiant выпускается в виде таблеток по 2 мг один раз в день. FDA не одобрило дозу 4 мг, сославшись на серьезные побочные реакции. Исследования показали, что инфекции верхних дыхательных путей и высокий уровень холестерина встречаются редко, но чаще встречаются при приеме барицитиниба в более высоких дозах. Взаимодействие с другими людьми

Текущие исследования

Согласно отчету за 2019 год, опубликованному вАртрит и медицинские исследования,Монотерапия олумиантом в дозе 4 мг в день обеспечивает эффективный контроль заболевания у людей с ревматоидным артритом.

Пациенты в исследовании, которые плохо реагировали на только барицитиниб, показали улучшение контроля над заболеванием при добавлении метотрексата.

Джакафи (руксолитиниб)

Jakafi впервые получил одобрение FDA в 2011 году.

Использует

Джакифи разрешен для лечения:

• Миелофиброз среднего или высокого риска, включая первичный миелофиброз
• Истинная постполицитемия миелофиброз
• Пост-эссенциальная тромброцитемия миелофиброз

Руксолитиниб может использоваться не по назначению по ряду других показаний.

Он изучается в качестве потенциального лечения болезни "трансплантат против хозяина". Пока что результаты были многообещающими у людей с этим заболеванием, у которых нет тяжелой диареи или которые плохо реагируют на другие доступные методы лечения. Взаимодействие с другими людьми

Также ведется расследование в отношении:

• Бляшечный псориаз
• Очаговая алопеция
• Рецидив диффузной В-крупноклеточной лимфомы
• Периферическая Т-клеточная лимфома

Составы и дозировка

Этот препарат выпускается в форме таблеток с дозировкой от 5 до 25 мг. Перед началом приема препарата Джакафи и во время его приема необходимо контролировать количество тромбоцитов из-за риска тромбоцитопении, анемии и нейтропении.

Текущие исследования

Руксолитиниб (INCB18424) был разработан для лечения миелофиброза среднего или высокого риска, поражающего костный мозг, а также для лечения истинной полицитемии, когда другие методы лечения не помогли. Он разработан для подавления JAK1 и JAK2. Исследования фазы 3 показали значительные преимущества в облегчении симптомов миелофиброза.

В конце 2011 года Руксолитиниб для местного применения был одобрен для лечения миелофиброза. Он был одобрен в 2014 году для лечения истинной полицитемии.

В настоящее время проводятся клинические испытания Руксолитиниба для лечения бляшечного псориаза, очаговой алопеции, рака поджелудочной железы и двух типов лимфомы.

Ринвок (упадацитиниб)

Ринвок - новый препарат в этой группе, получивший одобрение FDA в 2019 году.

Использует

Ринвок одобрен для лечения взрослых с умеренно или сильно активным ревматоидным артритом, которые плохо реагируют или не переносят метотрексат.

В настоящее время проводятся исследования препарата Ринвок для лечения:

• болезнь Крона
• Язвенный колит
• Атопический дерматит
• Анкилозирующий спондилит
• Псориаз
• Псориатический артрит
• Воспалительное заболевание кишечника

Эти виды использования не были одобрены FDA и, следовательно, считаются не по назначению.

Составы и дозировка

Этот препарат выпускается в форме таблеток по 15 мг, которые следует принимать один раз в день.

Текущие исследования

Результаты в целом были положительными для Rinvoq как средства для лечения неутвержденных видов применения, перечисленных выше.

В исследовании, опубликованном в конце 2019 года, сообщается, что упадацитиниб эффективен и хорошо переносится людьми с активным анкилозирующим спондилитом, которые плохо переносят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или плохо реагируют на них. Авторы рекомендовали дальнейшее исследование препарата при аксиальном спонилоартрите.

Что в конвейере?

Трубопроводные препараты в настоящее время разрабатываются и тестируются, но еще не одобрены FDA для какого-либо использования. Каждый из этих препаратов должен пройти три фазы клинических испытаний, прежде чем он может быть передан в FDA для утверждения.

Несколько ингибиторов JAK проходят через конвейер, проходят клинические испытания, целью которых является определение их безопасности и эффективности при лечении различных аутоиммунных состояний.

Филиготиниб (GLPG0634)

Филготиниб - это высокоселективный ингибитор JAK1, который тестируется для лечения:

• Ревматоидный артрит
• Псориатический артрит
• Воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)
• Болезнь ВИЧ

«Высокоселективный» означает, что он нацелен только на определенные ферменты JAK, а не на большую их группу. Исследователи предполагают, что это может означать более высокие дозы с меньшим количеством побочных эффектов.

Положение дел

Фаза 3 испытаний завершена. В конце 2019 года производитель подал заявку на новое лекарство (NDA) вместе с заявкой на приоритетное рассмотрение, что иногда ускоряет процесс утверждения.

В августе 2020 года FDA отклонило препарат из-за токсичности. Заявки также были поданы в регулирующие органы Европы и Японии.

Основные результаты исследований

Вот некоторые выводы из исследований филготиниба на данный момент.

Использование для RA:

• Два исследования фазы 2b при РА показали, что этот препарат эффективен как в комбинации с метотрексатом, так и в качестве монотерапии.
• Исследования фазы 3 показали, что филготиниб эффективен для людей с активным РА, которые не реагировали на биологические БПВП или не переносили их, а также для тех, кто никогда не принимал метотрексат.
• Одно годичное испытание фазы 3 показало, что результаты совпадают на протяжении всего исследования.
• Анализ, сравнивающий филготиниб в различных дозах и в комбинации с различными лекарствами от РА, показал, что суточная доза 100 мг или 200 мг плюс метотрексат была наиболее эффективной схемой лечения РА. Авторы не сообщают о значительном риске серьезных побочных эффектов.

Использование при других заболеваниях:

• В отношении псориатического артрита исследование фазы 2 2020 года продемонстрировало, что филготиниб значительно улучшил качество жизни, связанное со здоровьем, у 131 участника.
• Что касается болезни Крона, исследование фазы 2 2017 года показало, что филготиниб приводит к ремиссии симптомов значительно больше, чем плацебо, у людей с активным заболеванием.
• Согласно другому исследованию 2020 года, филготиниб, по-видимому, вносит полезные изменения, которые могут снизить активацию иммунной системы при заболевании ВИЧ.

Пефицитиниб (ASP015K)

Пефицитиниб ингибирует два специфических фермента, JAK 1 и JAK 3, и в настоящее время изучается возможность лечения ревматоидного артрита.

Положение дел

Фаза 3 испытаний завершена, и производитель подал заявку на новое лекарство в FDA. Этот препарат одобрен для лечения ревматоидного артрита в Японии под торговой маркой Smyraf.

Основные результаты исследований

• В двух исследованиях фазы 2b было показано, что препарат улучшает исходы РА.
• Два исследования фазы 3 продемонстрировали, что пецитиниб может улучшить результаты у людей с РА, которые плохо реагируют на другие препараты и имеют активную форму болезни от умеренной до тяжелой.
• Исследования показывают, что пецитиниб превосходит плацебо в уменьшении симптомов и подавлении повреждений суставов.
• Он хорошо переносился и давал положительные результаты, которые оставались неизменными на протяжении всего годичного исследования.

Итацитиниб (INCB039110)

Итацитиниб исследуется в качестве средства для лечения:

• Бляшечный псориаз
• Хроническая болезнь трансплантат против хозяина

Он также был предложен в качестве возможного лечения COVID-19 из-за его специфического воздействия на иммунную систему.

Положение дел

В настоящее время проводятся испытания фазы 2 для проверки эффективности и безопасности Итацитиниба для лечения псориаза с бляшками. Препарат перешел в фазу 3 для лечения хронической болезни «трансплантат против хозяина», несмотря на неудачные испытания в отношении острой формы этого состояния.

По состоянию на середину 2020 года исследования COVID-19 еще не начинались.

Основные моменты исследования

Исследование фазы 2, опубликованное в 2016 году, продемонстрировало значительное улучшение оценки симптомов бляшечного псориаза.

Аброцитиниб (PF-04965842)

Аброцитиниб - пероральный селективный ингибитор JAK1, который в настоящее время исследуется для лечения:

• Бляшечный псориаз
• Атопический дерматит от средней до тяжелой степени у взрослых и подростков
• Витилиго
• Alopecia Areata
• Аутоиммунные заболевания с вовлечением JAK1

Положение дел

Этот препарат еще не одобрен для использования. В июне 2020 года начались клинические испытания фазы 2, фазы 2b и фазы 3 аброцитиниба для лечения атопического дерматита. Завершено по крайней мере одно исследование фазы 2 для лечения псориаза бляшек. Другие потенциальные применения находятся на более ранних стадиях учебы.

Основные результаты исследований

• Аброцитиниб прошел по крайней мере одно исследование фазы 2, которое продемонстрировало улучшение симптомов и хорошую переносимость.
• Исследование, проведенное Британской ассоциацией дерматологов в 2017 году, показало, что аброцитиниб хорошо переносится и эффективен для облегчения симптомов умеренного и тяжелого бляшечного псориаза.
• Исследование 2018 года показало, что препарат может быть полезным при воспалительных заболеваниях в целом. В другой статье того же года приводятся данные исследований на животных, предполагающие, что аброцитиниб можно изучать на предмет аутоиммунных заболеваний.

SHR0302

Считается, что SHR0302 является высокоселективным ингибитором JAK1, JAK2 и JAK3. Он исследуется как возможное лечение:

• Ревматоидный артрит
• Анкилозирующий спондилоартрит
• Волчанка
• болезнь Крона
• Язвенный колит
• Очаговая алопеция
• Атопический дерматит
• Миопролиферативные новообразования (разновидность рака крови)
• Фиброз печени (заболевание печени)

Положение дел

Этот препарат еще не одобрен для использования. В мае 2020 года исследователи из США и Китая начали клинические испытания фазы 2 для очаговой алопеции, а китайские исследователи инициировали испытание фазы 1 при поражении печени. В июне 2020 года начались 2-я и 3-я фазы исследований анкилозирующего спондилита.

В 2019 году началась фаза 2 клинических испытаний язвенного колита и болезни Крона. Препарат также достиг фазы 2 испытаний при атопическом дерматите. Ожидается, что фаза 3 испытаний ревматоидного артрита завершится в 2022 году. Начались предварительные исследования волчанки.

Основные результаты исследований

На данный момент проведено и опубликовано очень мало исследований по этому препарату.

• Исследование, проведенное в Китае в 2019 году, показало, что SHR0302 может подавлять рост миопролиферативных новообразований и снижать воспаление, изменяя сигнальный путь JAK-STAT. Однако эти эффекты были слабее, чем у Джакафи.
• Исследование 2016 года продемонстрировало, что SHR0302 может облегчить фиброз печени, воздействуя на функции звездчатых клеток печени.
• Исследование 2016 года показало, что препарат внес множество потенциально полезных изменений в иммунную функцию у крыс с лекарственным артритом.

BMS-986165

BMS-986165 в настоящее время изучается для лечения:

• Бляшечный псориаз (от средней до тяжелой)
• болезнь Крона
• Язвенный колит
• Псориатический артрит
• Волчанка
• Аутоиммунное заболевание

Положение дел

По состоянию на середину 2020 года этот препарат проходил 3 фазу испытаний бляшечного псориаза; исследования фазы 2 по болезни Крона, псориатическому артриту, волчанке и язвенному колиту; и исследования фазы 1 по аутоиммунным заболеваниям в целом.

Основные результаты исследований

• Данные исследований фазы II показывают, что препарат эффективен для облегчения симптомов у людей с бляшечным псориазом, принимающих 3 мг или меньше в день в течение 12 недель.
• В исследовании 2019 года говорится, что BMS-986165 является уникальным среди ингибиторов JAK и может обладать свойствами, делающими его особенно эффективным против аутоиммунных заболеваний.

Почему у трубопроводных наркотиков есть кодовые названия?

На самых ранних стадиях новому препарату дается буквенно-цифровое название. Позже ему было присвоено общее название. После одобрения FDA производитель дает ему торговую марку. Обычно в названиях лекарств сначала пишется название торговой марки, а в скобках - родовое название.

Возможные побочные эффекты

Все препараты имеют возможные побочные эффекты. У каждого ингибитора JAK есть свой уникальный список потенциальных нежелательных явлений.

Однако некоторые из них разделяют их. Некоторые из распространенных могут исчезнуть, как только ваше тело привыкнет к лекарству. Другие могут сохраняться и иметь более серьезные последствия.

Общий

Общие побочные эффекты, которые могут исчезнуть при использовании, включают:

• Понос
• Головная боль
• Симптомы простуды, такие как боль в горле, насморк или заложенность носа.
• Головокружение
• Легкие синяки
• Увеличение веса
• Вздутие живота и газы
• Усталость

Об одышке и других серьезных и продолжающихся побочных эффектах следует сообщать врачу. С некоторыми из них можно справиться с помощью образа жизни и приема лекарств, в то время как другие требуют смены лекарств.

Подавление иммунной системы

Подобно биологическим препаратам и традиционным DMARD, ингибиторы JAK подавляют иммунную систему. Хотя это делает их полезными, это означает, что они также могут повысить уязвимость к серьезным инфекциям, особенно инфекциям верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей.

В ходе клинических исследований некоторые люди заболели туберкулезом (ТБ), очень серьезной бактериальной инфекцией легких. Люди, принимающие ингибиторы JAK, также имеют повышенный риск опоясывающего лишая - вирусной инфекции, вызывающей болезненную сыпь.

Если вы прекратите использовать эти препараты из-за инфекции (инфекций), ваша иммунная система должна вернуться в нормальное состояние и снова начать профилактику инфекций.

У некоторых людей может быть повышенный риск рака, потому что препараты-ингибиторы JAK блокируют иммунные процессы, ответственные за предотвращение опухолей.

Другой

Ингибиторы JAK также могут вызывать анемию (низкое количество эритроцитов) у некоторых людей. Это связано с тем, как они влияют на белки, необходимые организму для выработки красных кровяных телец.

Ингибиторы JAK также известны своей способностью снижать количество лейкоцитов - состояние, называемое лимфопенией.

Эти препараты также могут влиять на уровень холестерина. Вашему врачу может потребоваться прописать статиновый препарат, например липитор (аторвастатин), для регулирования уровня холестерина.

Могут образоваться тромбы, что приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых событий, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Поражение печени также является возможной побочной реакцией при применении ингибитора JAK. А больным дивертикулитом эти препараты противопоказаны, так как могут привести к вязкой перфорации.

Слово от Verywell

Если у вас аутоиммунное заболевание и вы хорошо себя чувствуете на старых препаратах (таких как биопрепараты или метотрексат), вам, вероятно, не нужен ингибитор JAK. Однако, если у вас не было успеха с более старыми методами лечения, ингибитор JAK может предложить необходимое облегчение.

Однако эти лекарства довольно новые, и исследователи только узнают об их долгосрочной безопасности.Вы можете поговорить со своим врачом, чтобы узнать, можете ли вы принимать их вместе с другими лекарствами и добавками (возможно взаимодействие), и сообщить о любых относящихся к вам или продолжающихся побочных эффектах.

Что входит в план лечения РА?