dlerick / Getty Images
Когда они были впервые представлены в 2015 году, новый класс антихолестериновых препаратов - ингибиторы PCSK9 - вызвал много шума в прессе и даже в кардиологическом сообществе. Первые одобренные FDA ингибиторы PCSK9 - Repatha (эволукумаб) и Praluent (алирокумаб) - оказались чрезвычайно эффективными в снижении холестерина ЛПНП («плохого» холестерина), и многие эксперты были оптимистично настроены, что эти препараты могут оказаться отличной альтернативой. для людей, которые испытывали трудности с приемом статинов или не хотели принимать их.
С тех пор (как это часто бывает с новыми, широко разрекламированными препаратами) этот первоначальный энтузиазм был умерен опытом, и клиницисты выработали более реалистичные ожидания в отношении ингибиторов PCSK9.
Два крупных клинических испытания показали очевидные преимущества как Repatha (эволокумаб), так и Praluent (алирокумаб) в снижении серьезных сердечно-сосудистых событий. В ответ на обеспокоенность ценообразованием производители лекарств также снизили цены на эти лекарства и расширили программы скидок, сделав их более доступными.
Как работают ингибиторы PCSK9?
Ингибиторы PCSK9 представляют собой моноклональные антитела, которые связываются и ингибируют фермент, регулирующий холестерин, называемый пропротеинконвертазой субтилизин / кексин 9 "(PCSK9). Нарушая фермент PCSK9, этот класс препаратов может значительно снизить уровень циркулирующего холестерина ЛПНП. Он работает как это:
Поверхность клеток печени содержит рецепторы ЛПНП, которые связывают циркулирующие частицы ЛПНП (которые содержат холестерин ЛПНП) и удаляют их из крови. И частицы ЛПНП, и рецепторы ЛПНП затем перемещаются в клетки печени, где частицы ЛПНП разрушаются. Затем рецепторы ЛПНП возвращаются на поверхность клеток печени, где они могут «улавливать» больше частиц ЛПНП.
PCSK9 - это регуляторный белок, который также связывается с рецепторами ЛПНП в клетках печени. Рецепторы ЛПНП, связанные с PCSK9, не возвращаются обратно на поверхность клетки, а вместо этого разрушаются внутри клетки.
Следовательно, PCSK9 ограничивает способность печени удалять холестерин ЛПНП из кровотока. Ингибируя PCSK9, эти новые препараты эффективно улучшают способность печени выводить холестерин ЛПНП из кровотока и снижают уровень ЛПНП в крови.
Когда ингибитор PCSK9 добавляется к терапии высокими дозами статинов, уровни холестерина ЛПНП обычно опускаются ниже 50 мг / дл, а часто и до 25 мг / дл или ниже.
Ингибиторы PCSK9
Когда в начале 2000-х был открыт регуляторный белок PCSK9, ученые сразу же поняли, что ингибирование этого белка должно привести к значительному снижению уровня холестерина ЛПНП. Фармацевтические компании немедленно начали гонку за разработкой ингибиторов PCSK9.
Впечатляет, что эти целенаправленные усилия так быстро привели к разработке и утверждению эффективных ингибиторов PCSK9. Оба доступных препарата - Repatha, разработанный Amgen, и Praluent, разработанный Sanofi и Regeneron, являются моноклональными антителами. Преимущество моноклональных антител в том, что они предназначены для воздействия только на целевой белок (в данном случае PCSK9) и, по крайней мере, теоретически, нигде больше.
Оба доступных препарата следует вводить подкожно (например, при инсулиновой терапии) один или два раза в месяц.
Клинические испытания ингибиторов PCSK9
Ранние клинические испытания были проведены с эволукумабом (испытания OSLER) и алирокумабом (испытания ODYSSEY), предназначенными для оценки безопасности и переносимости этих новых препаратов.
В этих испытаниях более 4500 пациентов, чей уровень холестерина трудно поддается лечению, получали тот или иной из этих препаратов. Пациенты были рандомизированы для приема либо ингибитора PCSK9 вместе со статином, либо только статина. Обратите внимание, чтони один из пациентов не лечился только ингибитором PCSK9. Все участники исследования получали статины.
Результаты всех этих испытаний были схожими: уровень холестерина ЛПНП был снижен у пациентов, получавших ингибитор PCSK9, примерно на 60% по сравнению с контрольными группами, получавшими только статин. Эти ранние испытания не были специально разработаны для измерения улучшений сердечно-сосудистых исходов, но наблюдаемые результаты у людей, рандомизированных для приема ингибитора PCSK9, выглядели многообещающими.
В конце 2016 года исследование GLAGOV показало, что у 968 человек с ишемической болезнью сердца (ИБС), которые были рандомизированы для лечения либо эволокумабом в сочетании со статином, либо только статином, у тех, кто получал эволокумаб, наблюдалось (в среднем) уменьшение объема на 1%. атеросклеротических бляшек - вполне благоприятный исход.
Первое крупное исследование, предназначенное для оценки клинических исходов ингибитора PCSK9, исследование FOURIER, было опубликовано в начале 2017 года. В этом большом исследовании приняли участие более 27000 человек с ИБС, и они снова были рандомизированы для получения эволокумаба плюс статин по сравнению с одним статином. После среднего периода наблюдения в 22 месяца клинические результаты в группе эволокумаба были значительно улучшены со статистической точки зрения, хотя и в умеренной степени. В частности, риск сердечного приступа был снижен на 1,5%, риск необходимости инвазивной медицинской терапии также на 1,5% и риск инсульта на 0,4%. Частота летальных исходов существенно не снизилась. Хотя вполне вероятно, что величина клинической пользы улучшится с увеличением времени наблюдения, документальное подтверждение этого факта займет еще несколько лет.
В ноябре 2018 года были опубликованы результаты испытаний алирокумаба ODYSSEY-OUTCOMES: исследователи в конечном итоге обнаружили, что риск повторных сердечно-сосудистых событий был ниже среди тех, кто получал алирокумаб, чем среди тех, кто получал плацебо.
Побочные эффекты ингибиторов PCSK9
В клинических исследованиях ингибиторов PCSK9 у большинства пациентов наблюдались по крайней мере некоторые побочные эффекты - в основном кожные реакции в месте инъекции, но побочные реакции также включали мышечную боль (аналогично побочным эффектам статинов в мышцах) и нейрокогнитивные проблемы (в частности, амнезия). и ухудшение памяти). В первоначальных исследованиях этот последний побочный эффект наблюдался примерно у 1 процента пациентов, рандомизированных для приема ингибитора PCSK9.
Частота когнитивных проблем, хотя и низкая, вызывает некоторые предостережения. В дополнительном исследовании исследования FOURIER не было выявлено значительных различий в когнитивных функциях между людьми, получавшими эволокумаб плюс статин, по сравнению с людьми, получавшими только статин. Однако остается вопрос, может ли снижение уровня холестерина до очень низкого в течение длительного периода времени повышать риск снижения когнитивных функций, какие бы препараты для этого не использовались. Опять же, необходимо более длительное наблюдение, чтобы лучше разобраться в этом важном вопросе.
Ингибиторы PCSK9 в перспективе
Ингибиторы PCSK9 действительно могут оказаться большим прорывом в лечении холестерина и снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на весь энтузиазм, выражаемый многими кардиологами, мы должны пока держать вещи в правильном свете.
Во-первых, хотя сердечно-сосудистые исходы при применении этих новых препаратов кажутся значительно улучшенными (в относительно краткосрочных исследованиях), масштабы улучшения пока не очень велики. Потребуется более длительное наблюдение, чтобы действительно увидеть, какую пользу приносят эти препараты, и, в частности, принесут ли они в конечном итоге долгосрочное снижение смертности.
Во-вторых, как и все современные «дизайнерские лекарства» (лекарства, специально разработанные для конкретной молекулярной мишени), ингибиторы PCSK9 по-прежнему дороги. Их использование, по крайней мере в первые годы, почти наверняка будет ограничено людьми с очень высоким риском и чей риск не может быть существенно снижен с помощью статинов, например, люди с семейной гиперхолестеринемией.
В-третьих, хотя об этих препаратах говорят как о замене терапии статинами, мы должны внимательно отметить, что в клинических испытаниях, проведенных на сегодняшний день, они использовались.в добавление кстатины, а не вместо статинов. Итак, у нас фактически нет клинических данных, чтобы сказать нам, могут ли они оказаться жизнеспособными заменителями статинов.
В-четвертых, хотя профиль безопасности препаратов PCSK9 пока выглядит многообещающим, остаются нерешенными вопросы; в частности, в отношении того, может ли доведение холестерина до сверхнизкого уровня в течение длительного периода времени оказаться хотя бы частично контрпродуктивным, особенно в отношении когнитивной функции.
Слово от Verywell
Ингибиторы PCSK9 - это новый класс препаратов, снижающих уровень холестерина, которые очень эффективны в снижении холестерина, по крайней мере, в сочетании со статинами. Они оказались весьма полезными для людей с трудноизлечимым холестерином, и с последними клиническими испытаниями больше нет сомнений в том, насколько хорошо и насколько они улучшают клинические результаты.
