Мутации гена BRCA2 и риск рака у мужчин и женщин

Многие люди знают, что мутации гена BRCA2 связаны с повышенным риском рака груди, но эти мутации также связаны с раком яичников, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком легких и лейкемией. Хотя мутации BRCA2 часто связаны вместе с мутациями BRCA1, существует много важных различий. Две мутации создают разные риски рака груди и яичников, а также связаны с разными видами рака в других частях тела, включая рак поджелудочной железы.

Понимание различий в этих мутациях также важно для понимания истории вашей семьи. Ваш врач может быть более обеспокоен, если у вас есть один близкий родственник с раком груди и один с раком поджелудочной железы, чем если у вас было двое с раком груди. Рак поджелудочной железы встречается реже, чем рак груди, и когда он возникает в сочетании с раком груди, он поднимает флаг, предполагающий наличие мутации BRCA1 или BRCA2.

Давайте посмотрим, как именно мутация BRCA2 может увеличить риск рака, виды рака, связанные с этой мутацией, кого следует тестировать, и доступные варианты снижения риска рака или, по крайней мере, выявления этих видов рака как можно раньше.

Определение

Быстрый обзор генетики может облегчить понимание мутаций BRCA. Наша ДНК состоит из 46 хромосом, 23 от отца и 23 от матери. Гены - это участки ДНК в хромосомах, которые кодируют определенные функции. Они похожи на план, который организм использует для производства белков. Эти белки выполняют широкий спектр функций, начиная от гемоглобина в крови, который связывает кислород, и заканчивая защитой от рака.

Мутации - это участки поврежденных генов. Когда ген или план поврежден, может образоваться аномальный белок, который не работает как нормальный белок. Есть много разных типов мутаций BRCA. «Код» в генах заключен. из серии букв (известных как базы). Серии этих букв говорят вашему телу, что нужно добавлять разные аминокислоты для производства белка. Нередко база удаляется (делеционные мутации), иногда добавляется одна, а иногда несколько оснований переставляются.

Как возникает рак

Ген BRCA - это специфический ген, называемый геном-супрессором опухоли, который имеет план белков, которые помогают защитить нас от развития рака.

Повреждения (мутации и другие генетические изменения) происходят в ДНК наших клеток каждый день. В большинстве случаев белки (например, те, которые закодированы в генах супрессоров опухолей BRCA) восстанавливают повреждение или устраняют аномальную клетку, прежде чем она сможет стать раком. Однако при мутациях BRCA2 этот белок является аномальным, поэтому этот конкретный тип восстановления не происходит (белки BRCA восстанавливают разрывы в двухцепочечной ДНК).

Распространенность

Наличие мутации BRCA относительно редко. Мутации BRCA1 обнаруживаются примерно у 0,2% населения, или у 1 из 500 человек.

Мутации BRCA2 несколько более распространены, чем мутации BRCA1, и встречаются у 0,45% населения, или у 1 из 222 человек.

Мутации BRCA1 чаще встречаются у ашкеназских евреев, тогда как мутации BRCA2 более вариабельны.

Кого следует тестировать?

В настоящее время не рекомендуется проводить тестирование BRCA2 среди населения в целом. Вместо этого те, у кого есть личный или семейный анамнез рака, могут пожелать рассмотреть возможность тестирования, если обнаруженная картина и типы рака предполагают наличие мутации. Люди, которые могут пожелать рассмотреть возможность тестирования BRCA, включают:

• Люди, у которых был диагностирован рак груди в молодом возрасте (например, менее 50 лет) или рак груди с тройным отрицательным диагнозом, диагностированный до 60 лет.
• Люди, у которых был диагностирован рак яичников
• Люди, у которых в любом возрасте был диагностирован рак груди, но у которых есть родственники, у которых был рак груди в молодом возрасте, рак яичников или рак поджелудочной железы.
• Люди, у которых есть родственники, у которых был рак груди у мужчин
• Люди, у которых есть родственники, у которых был рак яичников
• Люди, у которых есть двое или более родственников, перенесших рак груди в молодом возрасте.
• Люди еврейского происхождения ашкенази, у которых был рак груди, яичников или поджелудочной железы в любом возрасте
• Люди, у которых есть родственники, у которых была диагностирована мутация BRCA

Важно отметить, что существует ряд мутаций генов, отличных от BRCA, которые повышают риск рака молочной железы (мутации BRCA ответственны только за 9–29% наследственных видов рака молочной железы), и тестирование на многие из этих мутаций может быть рассмотрено. также.

Рак, вызванный мутацией

Наличие мутации BRCA2 отличается от мутации BRCA1 (которая была у Анджелины Джоли и о которой чаще говорят) и повышает риск нескольких различных типов рака. Однако в настоящее время наши знания продолжают расти, и со временем это может измениться. Раки, которые чаще встречаются у людей с мутациями BRCA2, включают:

• Рак груди: рак груди из-за мутации BRCA составляет от 20% до 25% наследственных видов рака груди. У женщин с мутацией BRCA2 вероятность развития рака груди к 70 годам составляет 45% (немного ниже, чем с мутацией BRCA1). Мужчины с мутацией BRCA1 также имеют 1% риск рака груди и 6% риск мутации BRCA2. Женщины и мужчины с мутацией BRCA также склонны к развитию рака груди в более молодом возрасте.
• Рак яичников: у женщин с мутацией BRCA2 вероятность развития рака яичников к 70 годам составляет от 11% до 17% (также несколько ниже, чем с мутацией BRCA1). У женщин с мутацией BRCA2 рак яичников чаще развивается в более молодом возрасте, чем у женщин без мутации.
• Рак простаты: у мужчин с мутациями BRCA1 и BRCA2 вероятность развития рака простаты в 4,5-8,3 раза выше. У людей с мутациями BRCA2 (в отличие от BRCA1) часто развивается агрессивный рак простаты, и 5-летняя выживаемость составляет около 50% (по сравнению с 99% 5-летней выживаемостью в общей популяции).
• Рак поджелудочной железы: также повышается риск рака поджелудочной железы. Для тех, у кого развивается рак поджелудочной железы, в одном обзоре отмечалось, что, хотя выживаемость для людей с мутациями BRCA2 была ниже, чем у тех, у кого развился спорадический рак поджелудочной железы, те, у кого мутации развились, намного лучше справлялись с химиотерапией, чем носители без мутации.
• Рак легких: у нас не так много исследований о влиянии мутации BRCA2 на риск рака легких. В одном исследовании женщины, которые курили и имели мутацию BRCA2, имели в два раза больше шансов заболеть раком легких, чем их коллеги с отрицательной мутацией.
• Лейкоз: люди с мутациями BRCA1 не имеют повышенного риска лейкемии. Риск действительно повышен у женщин с мутациями BRCA2, которые прошли химиотерапию рака груди.

В отличие от повышенного риска рака толстой кишки у некоторых людей с мутациями BRCA1, одно исследование не обнаружило какого-либо повышенного риска у людей с мутациями BRCA2 по сравнению с общей популяцией. Другие исследования подтвердили этот вывод. Руководства по скринингу рекомендуют всем людям пройти скрининговую колоноскопию (или сопоставимое обследование) в возрасте 50 лет.

Люди, унаследовавшие две копии мутировавшего гена BRCA2, помимо вышеперечисленных видов рака, более склонны к развитию солидных опухолей в детстве и острого миелоидного лейкоза.

Снижение риска смерти

Существует два различных подхода к лечению людей с мутациями BRCA2, оба из которых предназначены для снижения вероятности смерти человека от одного из видов рака риска:

• Раннее обнаружение: Раннее обнаружение - это процесс попытки найти рак, который сформировался на самой ранней стадии. Мы знаем, что в отношении многих видов рака выживаемость выше, если он обнаружен на ранней стадии (например, стадия 1 или стадия 2), чем если он обнаружен на более поздней стадии (например, стадия 4). При раннем обнаружении цель состоит в том, чтобы обнаружить рак, прежде чем он в противном случае вызовет симптомы, которые привели бы к его обнаружению. У нас нет методов для выявления всех видов рака на этих ранних стадиях, а тесты, которые у нас есть, не идеальны. Например, несмотря на то, что они прошли нормальную маммографию, вскоре после этого у некоторых женщин диагностируется рак груди.
• Снижение риска: стратегии снижения риска работают, в первую очередь, на снижение риска развития рака. Они предназначены для предотвращения рака. Методы уменьшения могут включать хирургическое вмешательство или прием лекарств (химиопрофилактика).

Большинство подходов к выявлению генетической предрасположенности к раку включают либо скрининг, либо снижение риска, но есть один тест, который может делать и то, и другое. Колоноскопию можно использовать для выявления рака толстой кишки на самых ранних стадиях. Его также можно использовать для снижения риска заболевания раком, если предраковый полип обнаружен и удален до того, как он станет злокачественным.

Скрининг и лечение

У нас нет вариантов скрининга или лечения всех видов рака, связанных с мутациями BRCA2. Кроме того, еще на ранней стадии процесса определения, какие методы скрининга и лечения являются лучшими, поэтому важно иметь врача, имеющего опыт лечения носителей мутации BRCA. Давайте рассмотрим варианты по типу рака.

Рак молочной железы

• Скрининг для женщин: в зависимости от вашей мутации и семейного анамнеза скрининг обычно начинают в гораздо более молодом возрасте, чем для людей без мутации. Скрининговые тесты могут включать маммографию, МРТ груди и УЗИ. Маммограммы менее точны у молодых женщин из-за плотности их груди, и МРТ обычно делают в дополнение к маммографии.
• Скрининг для мужчин: поскольку рак груди у мужчин встречается редко, а мутации BRCA связаны с меньшим количеством случаев рака груди, рутинный скрининг не рекомендуется. В рекомендациях Американского общества клинической онкологии от 2020 года для мужчин, перенесших рак груди, говорится, что им следует предлагать ежегодную маммографию здоровой груди в качестве инструмента скрининга (а не МРТ груди, как у женщин).
• Химиопрофилактика: препараты, известные как селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS), могут снизить риск развития рака груди до 50%. Доступные лекарства включают тамоксифен и эвиста (ралоксифен).
• Хирургия: двусторонняя мастэктомия значительно снижает риск развития рака груди. Однако время операции зависит от многих факторов, включая репродуктивные планы женщины и желание кормить грудью.

Рак яичников

• Скрининг: в настоящее время у нас нет удовлетворительного метода скрининга на рак яичников. Врачи могут рассмотреть такие тесты, как трансвагинальное УЗИ, клинические обследования и CA-125, но мы еще не знаем, улучшает ли такой скрининг выживаемость.
• Химиопрофилактика: использование противозачаточных таблеток может снизить риск рака яичников до 50% при более длительном применении.
• Хирургия: удаление яичников и маточных труб (сальпингоофорэктомия) может снизить риск рака яичников. Как и в случае рака груди после мастэктомии, у некоторых женщин все еще может развиться рак яичников, но он встречается гораздо реже.

Рак простаты

• Текущий скрининг на рак простаты полон противоречий, в том числе и по поводу тестирования на ПСА. Тем, кто несет мутацию BRCA2, важно работать с урологом, который знаком с более агрессивным заболеванием, обнаруживаемым у мужчин с этими мутациями. Текущие рекомендации для населения в целом не следует соблюдать мужчинам с мутациями BRCA2. Американское общество клинической онкологии предлагает ежегодно проходить ПСА и цифровой экзамен, начиная с 40 лет.

Панкреатический рак

• У нас нет четких рекомендаций по скринингу на рак поджелудочной железы, хотя исследования показывают, что у соответствующих пациентов (старше 50 и, возможно, 60 лет) скрининг может быть полезным.

Слово от Verywell

Люди с мутацией BRCA имеют повышенный риск развития нескольких типов рака, но наличие одной из этих мутаций не означает, что выбудузаболеть раком. В настоящее время генетическое тестирование гена BRCA рекомендуется только тем, у кого есть личный или семейный анамнез, предполагающий наличие мутации.