Мутации PIK3CA при метастатическом раке молочной железы

Мутации гена PIK3CA - это генетические изменения, обнаруживаемые при некоторых формах рака груди (а также других видах рака), которые, по-видимому, способствуют росту опухолей. PIK3 (фосфоинозитид-3-киназа), белок, продуцируемый этим геном, является частью сигнального пути, который широко изучался в надежде остановить рост метастатического рака молочной железы. Мутации гена PIK3CA распространены при раке молочной железы, встречаются примерно в 30-40% опухолей и чаще всего встречаются при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена.

Мутация, по-видимому, важна для развития рака, прогрессирования и устойчивости к некоторым видам лечения, включая HER2-таргетную терапию и химиотерапию у людей с HER2-положительным раком молочной железы. Хотя в прошлом считалось, что мутация связана с худшим прогнозом, она может указывать на лучший прогноз при раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов, по крайней мере, в первые десять лет после постановки диагноза.

В 2019 году лекарство Пикрей (альпелисиб) было одобрено для лечения женщин и мужчин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов, с положительным результатом теста на мутацию PIK3CA. При использовании в этих условиях комбинация Пикрея и Фаслодекса (фулвестрант) почти вдвое увеличивала выживаемость без прогрессирования заболевания у людей, которые добились прогресса на гормональной терапии.

Мутации PIK3

Понимание генетических изменений (геномных изменений) в раковых клетках не только помогает исследователям лучше понять, как рак может расти и распространяться, но и может предоставить цели для лекарств, которые могут контролировать рост опухолей.

Раковые клетки возникают, когда серия мутаций или других генетических изменений в нормальной клетке приводит к неконтролируемому росту клетки. Не все мутации важны при раке.

Мутации PIK3 считаются «мутациями-драйверами» в том смысле, что белки, продуцируемые генетическим изменениемводить машинурост клетки.

Генетические изменения в раковых клетках также могут помочь клетке избежать смерти (апоптоза), изменить ее метаболизм и повысить ее способность вырываться и перемещаться в другие части тела (метастазировать).

Для тех, кто знаком с некоторыми сигнальными путями, участвующими в росте рака, PIK3CA входит в путь P13K / AKT / mTOR, путь, который участвует во многих различных процессах роста клеток.

Состояния и рак, связанные с мутациями PIK3CA

Теперь, когда доступно генетическое тестирование для поискапредрасположенностьк раку, говоря о генных мутациях, которые вызываютрострака может быть очень запутанным. Это легче понять, если разбить эти мутации на две категории:

• Мутации зародышевой линии (наследственные): Мутации зародышевой линии - это генетические изменения, которые присутствуют с момента зачатия (наследственные) и обнаруживаются в каждой клетке тела. Эти мутации могут повышать риск рака, но обычно не используются при лечении рака. Мутации BRCA являются примером мутаций зародышевой линии. Большинство мутаций зародышевой линии (например, в генах BRCA) происходит в генах-супрессорах опухолей, генах, которые кодируют белки, которые функционируют для восстановления поврежденной ДНК (например, от токсинов окружающей среды) или устранения клеток, которые не могут быть восстановлены, чтобы они могли '' t превращаются в раковые клетки.
• Соматические (приобретенные) мутации: Мутации, такие как мутации PIK3CA, считаются соматическими мутациями и приобретаются в процессе превращения клетки в раковую. Они обнаруживаются только в ткани или органе, пораженном раком, а не в других клетках тела. Они не считаются наследственными и не могут передаваться от матери или отца к ребенку. Когда доступны лекарственные препараты (таргетная терапия), нацеленные на эти мутации, эти мутации называют «нацеленными» (излечимыми) мутациями или генетическими изменениями.

Помимо участия во многих формах рака груди, мутации PIK3CA были отмечены в десятке других видов рака, особенно в раке матки, раке мочевого пузыря, раке толстой кишки и раке головы и шеи.

Когда соматические мутации PIK3CA возникают на раннем этапе развития (эмбриональное развитие), они могут привести к ряду редких заболеваний, характеризующихся чрезмерным разрастанием тканей. Время мутации влияет на тип нарушения роста; заболевания, которые могут быть легкими или тяжелыми и варьироваться от увеличенного пальца до увеличенной ноги до массивного увеличения крупных кровеносных сосудов.

Удивительно, но заболеваемость раком у людей с такими нарушениями роста не увеличивается. Мутации PIK3CA также были отмечены при некоторых доброкачественных заболеваниях кожи, таких как себорейный кератоз.

История

Фермент, кодируемый геном PIK3CA, фосфоинозитид-3-киназа (P13K), был впервые обнаружен в качестве преобразователя сигнала при росте клеток в 1988 году и впервые обнаружен при солидном раке в 2004 году. С тех пор наблюдается гиперактивация передачи сигналов P13K / AKT. было отмечено, что это обычное "драйверное" генетическое изменение ряда видов рака.

Хотя был изучен ряд различных лекарств, нацеленных на P13K для лечения метастатического рака молочной железы, только недавно было обнаружено, что лекарство, нацеленное на конкретную субъединицу этого фермента (альфа-субъединицу), было эффективным у некоторых людей с метастатическим поражением. рак груди, но с умеренной токсичностью.

Лекарство Пикрей (альпелисиб) было одобрено в мае 2019 года для женщин в постменопаузе и мужчин с метастатическим раком груди, который прогрессировал на эндокринной терапии.

Роль мутаций PIK3CA в раке молочной железы

Обсуждая мутации PIK3CA при раке груди, важно отметить, что эта мутация может сосуществовать с другими генетическими изменениями (такими как HER2).

Некоторые из способов, которыми мутации PIK3CA, как считается, играют роль в развитии рака груди, включают:

• Развитие рака молочной железы: мутации PIK3CA, по-видимому, играют важную роль в онкогенезе, или, в первую очередь, в процессе развития рака. Это подтверждается тем фактом, что, по-видимому, высокая частота мутаций PIK3CA наблюдается при раке молочной железы стадии 0 или DCIS (протоковая карцинома in situ).
• Предотвращение гибели клеток: считается, что мутации PIK3CA связаны со способностью клеток рака груди избегать запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
• Способность к распространению: мутации PIK3CA (продуцируемые белки) могут повышать способность раковых клеток высвобождаться и мигрировать в другие регионы (метастазирование).
• Устойчивость к лечению: мутации PIK3CA могут быть связаны с резистентностью к гормональному лечению рака груди (эндокринная резистентность), резистентностью к таргетной терапии (в частности, таргетной терапии HER2) и устойчивостью к некоторым химиотерапевтическим препаратам.

Распространенность и горячие точки

Распространенность мутаций PIK3CA при раке груди в целом оценивалась в нескольких исследованиях. В исследовании 2018 года мутация была обнаружена в 34,1–41,1% биопсий тканей и от 27,5 до 43,3% жидких биопсий. Однако вероятность того, что отдельная опухоль груди будет нести мутацию PIK3CA, зависит от рецепторного статуса рак.

Примерно 80% мутаций происходит в трех «горячих точках» гена: H1047R, E545K и E542K.

Характеристики рака груди на ранней стадии

Согласно обзору 2018 года, опубликованному вЖурнал клинической онкологии.

• Рецепторный статус: мутации PIK3CA чаще наблюдаются в опухолях, положительных по рецепторам эстрогена (ER +), и реже в опухолях, которые были HER2-положительными (HER +). В этом исследовании мутации PIK3CA были обнаружены в 37% опухолей ER + / HER2-, 22% опухолях HER2 + и 18% опухолях ER- / HER2-.
• Возраст на момент постановки диагноза: возраст людей с опухолями, несущими мутацию PIK3CA, немного старше (61 год по сравнению с 58,4 года).
• Степень опухоли: опухоли груди, несущие мутацию PIK3CA, как правило, менее агрессивны (имеют более низкую степень опухоли), чем опухоли без мутации.
• Размер опухоли: опухоли с мутациями PIK3CA, как правило, диагностируются меньшего размера, чем опухоли без мутации.
• Прогноз: хотя было обнаружено, что люди с раком груди, несущие мутации PIK3CA, имеют лучшие показатели выживаемости без болезней в первые годы наблюдения, особенно в течение первых пяти лет после постановки диагноза, это не соответствовало общей выживаемости. Другими словами, мутации PIK3CA, по-видимому, связаны с лучшим прогнозом на раннем этапе после постановки диагноза (особенно в киназном домене H1047R), но не кажутся, по крайней мере с текущими доступными данными, значительным влиянием на долгосрочный прогноз. при раке груди. Это может быть связано со сроком рецидива и может измениться теперь, когда доступны лекарства для лечения людей с метастатическим раком груди, положительным по мутации PIK3CA.
• Время рецидива (раннее по сравнению с поздним): мутации PIK3CA чаще встречаются у людей с эстроген-положительным раком груди, и теперь известно, что поздний рецидив рака груди (иногда даже через несколько десятилетий) более распространен в этой ситуации. Недавние данные свидетельствуют о том, что гормонально-положительный рак груди на самом деле с большей вероятностью рецидивирует (возвращается) через пять-десять лет после постановки диагноза, чем в первые пять лет. У людей с опухолями молочной железы, несущими мутации PIK3CA, безрецидивная выживаемость лучше, чем у людей без мутации в период от постановки диагноза до пяти лет после постановки диагноза, и немного лучше в период от пяти до десяти лет после постановки диагноза, но прогноз через десять лет не меняется.

Влияние мутаций PIK3CA на лечение рака груди

Мутации PIK3CA были связаны как с лучшим, так и с плохим ответом на лечение рака груди в зависимости от статуса рецептора и типа используемого лечения.

HER2-положительный рак молочной железы

Исследование 2014 года показало, что HER2-положительный рак молочной железы с мутацией PIK3CA (21,4% случаев рака в исследовании) с меньшей вероятностью достигнет полного патологического ответа при лечении комбинацией неоадъювантной химиотерапии (химиотерапия перед операцией) плюс HER2-таргетная терапия. Химиотерапия представляла собой комбинацию таксана, такого как таксол (паклитаксел), и антрациклина, такого как адриамицин (доксорубицин).

Это было верно даже для людей, которые лечились двумя препаратами таргетной терапии HER2, Герцептином (трастузумаб) и Тайкербом (лапатиниб). Тем не менее, безрецидивная и общая выживаемость были одинаковыми как у пациентов с мутацией, так и без нее.

В нескольких последующих исследованиях были получены аналогичные результаты, особенно у людей, у которых были как HER2-положительные, так и положительные по рецепторам эстрогена опухоли.

Метастатический рак молочной железы, положительный по эстрогеновым рецепторам

Исследование 2019 года показало, что люди с метастатическим раком молочной железы ER +, у которых были опухоли с мутацией PIK3CA в домене H1047R, были более чувствительны (лучше реагировали) к препарату Афинитор (эверолимус). Афинитор - это препарат, который классифицируется как ингибитор mTOR .

Теперь доступно лечение, специально направленное на эту мутацию.

Тестирование

Тестирование на мутацию PIK3CA может проводиться либо на образце ткани (из биопсии), либо на образце крови (жидкая биопсия). Жидкая биопсия менее инвазивна, но если тест отрицательный, рекомендуется провести биопсию ткани для поиска мутации.

Наряду с одобрением Piqray для людей с метастатическим раком молочной железы (MBC) с мутациями PIK3CA был одобрен сопутствующий диагностический тест Therascreen. Помимо определения того, кто может ответить на Piqray, тестирование может помочь предсказать прогноз при ранней стадии рака груди и предсказать реакцию на другие методы лечения.

Пикрей (Алпелисиб) для MBC с мутациями PIK3CA

До недавнего времени оценивались препараты для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленного на P13K. К сожалению, токсичность этих методов лечения (нацеленных на все субъединицы фермента) ограничивала пользу.

Препарат Пикрей (альпелисиб) был первым ингибитором P13K, одобренным для лечения рака груди в 2019 году. В отличие от предыдущих препаратов, Piqray нацелен только на α-субъединицу (ингибитор, специфичный для субъединицы P13Kα), единственную субъединицу, которая обычно активируется.

В клиническом исследовании фазы 3 (SOLAR-1) 2019 года, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, комбинация Piqray и Faslodex (фулвестрант) почти удвоила выживаемость без прогрессирования у людей с метастатическим раком груди, положительным по мутации PIK3CA, с 5,7. месяцев до 11,0 месяцев.

Пикрей в настоящее время одобрен для женщин и мужчин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительным результатом по рецепторам эстрогена, у которых прогрессирует эндокринная (гормональная) терапия, такая как тамоксифен или ингибитор ароматазы. Наиболее частые побочные эффекты включают высокий уровень сахара в крови (гипергликемию), сыпь и диарею.

Слово от Verywell

Определение мутаций, присутствующих в опухоли молочной железы, которые стимулируют рост, может помочь предсказать поведение этих видов рака, потенциальную реакцию на лечение и то, подходят ли люди для приема лекарства, которое, как было обнаружено, улучшает выживаемость без прогрессирования при метастатическом раке молочной железы. Несмотря на то, что в лечении рака молочной железы на ранней стадии достигнуты многие успехи, метастатический рак молочной железы по-прежнему сложно лечить, при этом средний показатель выживаемости составляет всего три года. Наблюдение за достижениями в лечении рака на поздних стадиях, подобных этому, обнадеживает и необходимо для повышения выживаемости.