Что такое длительный ответ при лечении рака?

Термин стойкий ответ при лечении рака сейчас используется довольно часто, но может сбивать с толку людей, живущих с раком. Стандартизованного определения нет, но обычно оно относится к ответу на лечение, который намного дольше, чем ожидалось для метастатической (стадия 4) солидной опухоли (такой как рак легких, рак груди и т. Д.), В то время как стойкие ответы наблюдались редко. Что касается других методов лечения, то использование иммунотерапевтических препаратов для лечения рака привело к гораздо большему количеству этих ответов.

Устойчивый ответ: определение и значение

Общепринятого определения стойкого ответа не существует, хотя этот термин начал широко использоваться в онкологии. Чаще всего это относится к длительному ответу на терапию метастатической (стадия 4) солидной опухоли, которая выходит за рамки ответа, обычно наблюдаемого прилюбойлечение. Некоторые врачи произвольно определили этот период как минимум один год.

Не каждый, кто лечится иммунотерапевтическими препаратами, получит стойкий ответ, что по-прежнему остается скорее исключением, чем правилом. Другой термин - «исключительные респонденты», который относится к людям, которые реагируют на лечение не так, как предсказывали онкологи, основываясь на прошлом опыте лечения рака.

Для целей научных исследований были приняты разные рабочие определения, хотя могут быть люди, которые, как считается, имеют устойчивый ответ, даже если они не соответствуют этим описаниям. В одном исследовании, например, исследователи определили стойкий ответ как наличие выживаемости без прогрессирования, которая была по крайней мере в три раза выше средней выживаемости без прогрессирования у всех пациентов, получавших тот же препарат в одном клиническом испытании в течение шести дней. месяцев и более.

Когда используется термин "длительный ответ"?

Ваш онколог может использовать термин «стойкий ответ», когда говорит о том, как вы себя чувствуете на иммунотерапевтических препаратах. Этот термин также часто используется в качестве конечной точки в клинических испытаниях. Другие аналогичные термины, которые вы можете увидеть, включают продолжительность клинического эффекта (как долго лекарство, по-видимому, сдерживает рак) или стойкость лекарственного средства (насколько вероятно, что лекарство может привести к устойчивому ответу).

Длительный ответ против ремиссии

Многие задаются вопросом, в чем разница между стойким ответом и ремиссией. Ремиссия может быть полной (отсутствие признаков опухоли) или частичной (уменьшение размера опухоли на 30% и более). Рак не обязательно должен исчезнуть полностью, чтобы считаться устойчивым ответом.

Устойчивый ответ против лечения

Вопрос, на который пока нет ответа, заключается в том, может ли длительный ответ, по крайней мере в некоторых случаях, стать лекарством.

В то время как ранние стадии рака можно лечить и никогда не рецидивировать (например, с помощью хирургического вмешательства и химиотерапии), метастатические (стадия 4) солидные опухоли, такие как рак легких, меланома, рак груди и рак толстой кишки, почти всегда будут прогрессировать (и привести к смерти) без лечения. Тот факт, что некоторые метастатические солидные опухоли остались в стороне после лечения иммунотерапией (даже после прекращения лечения), предполагает, что, по крайней мере, в некоторых случаях опухоли могут никогда не вернуться (то есть излечиться). Однако еще слишком рано знать, как долго продлится длительный устойчивый ответ.

В настоящее время доступны самые долгосрочные данные об использовании Ервоя при меланоме. В одном исследовании кривая общей выживаемости (количество людей, выживших после лечения) достигла плато в 21% через три года, которое сохранялось при последующем наблюдении до 10 лет. Примерно каждый пятый человек так долго добивался устойчивого ответа.

В другом исследовании, в котором изучалась трехлетняя выживаемость среди людей с меланомой, получавших кейтруду (пембролизумаб), очень низкий риск рецидива после полной ремиссии на препарате привел исследователей к выводу: «Пациенты с метастатической меланомой могут иметь стойкую полную ремиссию после прекращения лечения. пембролизумаба, а низкая частота рецидивов после среднего периода наблюдения в течение примерно двух лет после прекращения приема дает надежду на излечение некоторых пациентов ».

Механизм

Иммунная система запрограммирована на борьбу с раком. Проблема возникает, когда раковые клетки либо выделяют вещества, либо изменяют нормальные клетки в своем окружении таким образом, что они могут «прятаться». Ингибиторы контрольных точек работают упрощенно, снимая «маску» с раковых клеток, чтобы иммунная система могла их распознать, а затем атаковать.Поскольку иммунная система может (хотя и у меньшинства пациентов) лучше распознавать раковые клетки после лечения, имеет смысл, что она продолжит работать даже после прекращения приема лекарств. На самом деле считается, что редкие случаи спонтанной ремиссии рака работают именно так.

В этой теории есть некоторые проблемы, которые могут привести к рецидиву рака даже после устойчивой реакции. Раковые клетки постоянно развивают новые мутации, включая мутации устойчивости, которые позволяют им избежать лечения рака или обнаружения иммунной системой. Также возможно, что реакция иммунной системы может быть просто недостаточной (истощение Т-клеток) для продолжения борьбы с раковыми клетками.

Уникальные термины, связанные с иммунотерапией

Устойчивый ответ - не единственный тип феномена, который наблюдается при применении иммунотерапевтических препаратов в гораздо большей степени, чем при других методах лечения (или, в некоторых случаях, только при иммунотерапии).

Ингибиторы контрольных точек работают, по сути, позволяя иммунной системе видеть раковые клетки, но этот процесс (научиться распознавать, собирать «армию» клеток и затем атаковать раковые клетки) требует времени. В отличие от быстрого уменьшения размера опухоли, которое иногда наблюдается при химиотерапии, иммунотерапевтические препараты могут некоторое время не работать.

Псевдопрогрессия

Опухоли могут продолжать расти в течение некоторого времени или, по крайней мере, в некоторых случаях, кажется, что они растут и прогрессируют. Концепция псевдопрогрессии с иммунотерапией (появление опухоли на визуализирующем сканировании, когда она на самом деле отвечает) может сбивать с толку людей, получающих это лечение, и является причиной того, что его часто продолжают, даже если не наблюдается быстрого ответа.

Если смотреть под микроскопом, эти опухоли могут быть окружены иммунными клетками, и в некоторых случаях, даже если опухоль выглядела больше на компьютерной томографии (КТ), большая часть того, что было видно, были иммунными клетками, а не опухолью.

Гиперпрогрессия

В отличие от нормального прогрессирования (прогрессирование рака, которое ожидается, если он не отвечает на лечение), гиперпрогрессия при иммунотерапии может происходить редко.

Продолжение реакции после прекращения лечения

Чаще всего, если прием лекарств, таких как таргетная терапия, прекращается, рак снова начинает расти, даже если он находится в полной ремиссии. Напротив, сейчас нередко развитая солидная опухоль остается в стадии ремиссии после прекращения приема ингибиторов контрольной точки. Однако неясно, когда можно будет безопасно прекратить прием этих препаратов. (Другие виды лечения метастатических солидных опухолей обычно продолжают до прогрессирования опухоли.)

Диссоциированные ответы

Еще один тип ответа, наблюдаемый при использовании иммунотерапевтических препаратов (но гораздо реже при использовании других методов лечения), - это феномен диссоциированных ответов. Это означает, что некоторые области опухоли (или метастазы) могут уменьшаться в размере по мере лечения, тогда как другие области могут продолжать расти. Это сбивает с толку многих людей, поскольку иногда используются местные методы лечения (например, облучение) для контроля тех участков, которые продолжают расти, пока продолжается прием иммунотерапевтических препаратов.

Типы рака, методы лечения и длительные меры реагирования

Устойчивый ответ на лечение метастатических солидных опухолей характерен не только для иммунотерапевтических препаратов (они редко наблюдаются с химиотерапевтическими препаратами и т. Д.), Но гораздо чаще встречаются с этими препаратами. Например, исследование 2019 года, в котором изучались люди с раком легких, показало, что стойкие реакции чаще наблюдались у людей, получавших ингибиторы контрольных точек, но также возникали у людей, получавших некоторые другие классы лекарств (например, химиотерапевтические препараты, таргетную терапию).

Важно отметить, что ингибиторы контрольных точек - это только один тип иммунотерапии, класс лечения, который также включает онколитические вирусы, терапию CAR Т-клетками и многое другое.

Поскольку сейчас доступно так много различных лекарств от рака, полезно перечислить лекарства, которые считаются ингибиторами контрольных точек. Они разбиты на три разные категории.

Ингибиторы PD-1 (белок 1 запрограммированной гибели клеток)

• Опдиво (ниволумаб)
• Кейтруда (пембролизумаб)
• Либтайо (цемиплимаб)

Ингибиторы PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1)

• Тецентрик (атезолизумаб)
• Бавенсио (авелумаб)
• Имфинзи (дурвалумаб)

CTLA-4 (белок 4, связанный с цитотоксическими Т-лимфоцитами)

• Ервой (ипилимумаб)

Типы рака и длительные реакции

В настоящее время наблюдается устойчивый ответ на иммунотерапию при ряде различных типов метастатического рака, в том числе:

• Меланома
• Немелкоклеточный рак легкого
• Рак почки (почечно-клеточная карцинома)
• Рак головы и шеи
• Рак мочевого пузыря
• Лимфома Ходжкина
• Карцинома из клеток Меркеля
• Тройной отрицательный рак груди
• Глиома
• Рефрактерный рак шейки матки
• Колоректальный рак (с микросателлитной нестабильностью)
• Гастроэзофагеальный рак

Предикторы длительного отклика

Поскольку достижение стойкого ответа - это наиболее близкое из имеющихся в настоящее время средство «излечения» от большинства запущенных форм рака, исследователи искали способы определить, у кого, вероятно, будет стойкий ответ при лечении иммунотерапией. К сожалению, не существует единого теста или набора факторов, которые могли бы надежно предсказать, кто ответит на эти препараты или получит устойчивый ответ. Однако есть некоторые факторы, позволяющие предположить, что эти препараты будут более эффективными.

Мутационное бремя

Термин «бремя мутаций» относится к количеству мутаций в раке. Большинство видов рака не имеют единственной мутации, но вместо этого могут иметь до сотен мутаций, которые возникают в процессе превращения клетки в злокачественную или во время последующего быстрого роста клетки.

Более высокое бремя мутаций связано с ответом на иммунотерапевтические препараты, но есть много вариаций. Некоторые опухоли с низким бременем мутаций могут хорошо реагировать, тогда как некоторые опухоли с высоким бременем мутаций могут вообще не реагировать. То, что большое бремя мутаций коррелирует с ответом (и возможностью длительного ответа), имеет смысл. Теоретически, большее количество мутаций в опухоли должно сделать ее «менее похожей на себя» и, следовательно, ее легче «увидеть» иммунной системой.

При раке легких бремя опухолевых мутаций, как правило, намного выше у курильщиков, чем у никогда не куривших, и на самом деле стойкие реакции на Опдиво (определяемые как жизнь через пять лет после начала Опдиво для лечения метастатического рака легких) были гораздо более распространены среди нынешние или бывшие курильщики (88%), чем никогда не курившие (6%).

PD-L1 экспрессия

Экспрессия PD-L1 измеряется при некоторых видах рака опухоли, чтобы предсказать, будет ли иммунотерапия эффективной. Люди, у которых есть опухоли, которые экспрессируют PD-L1 в 1% или более опухолевых клеток, с большей вероятностью будут иметь стойкий ответ (70%), чем те, у кого экспрессия PD-L1 менее 1%.

Несмотря на то, что экспрессия PD-L1 коррелирует с ответом, некоторые люди с очень низкой экспрессией PD-L1 замечательно реагируют на эти препараты, и выбор того, кого лечить на основе экспрессии PD-L1, исключит некоторых людей, у которых может быть отличный ответ (что могло бы вероятно, будет невозможно с любым другим доступным в настоящее время лечением).

Ответ против прогрессирования на иммунотерапевтические препараты

Неудивительно, что люди, которые реагируют на препараты иммунотерапии (их опухоль начинает уменьшаться или полностью сокращается), с большей вероятностью будут иметь устойчивый ответ. Люди, у которых был хотя бы частичный ответ на эти препараты (опухоль уменьшилась в размере на 30% и более), были гораздо более склонны к стойкому ответу (75%), чем люди, опухоли которых прогрессировали при лечении этими препаратами (12%) .

Когда лечение приводит к полной ремиссии, вероятность стойкого ответа довольно высока, по крайней мере, при меланоме. Исследование людей с метастатической меланомой, получавших лечение Ервоем, показало, что 96% людей, у которых был полный метаболический ответ в течение одного года (отсутствие доказательств рака на позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ]), продолжали оставаться здоровыми после прием препарата был прекращен.

Под микроскопом рак с большим количеством инфильтрирующих опухоль лимфоцитов с гораздо большей вероятностью будет реагировать на иммунотерапию (ингибиторы контрольных точек).

Слово от Verywell

Диагноз рака - это все равно что выучить новый язык, а иммунотерапия - это язык, о котором онкологи и исследователи не слышали десять лет назад. Информация о своем раке, ваших методах лечения и о том, как работают эти методы лечения, может не только помочь вам почувствовать больший контроль над своим путешествием, но и иногда повлиять на результаты.

Мы достигли того времени, когда лечение рака развивается так быстро, что часто люди, живущие с раком, лучше знакомы с методами лечения и клиническими испытаниями, доступными для их конкретного типа и подтипа рака, чем местные онкологи, которые лечат все типы рака. Обязательно задавайте вопросы и подумайте о том, чтобы получить второе мнение у врача, который специализируется на вашем типе рака. Тот факт, что вы изучаете устойчивые реакции, указывает на то, что вы уже делаете что-то, что может облегчить эмоциональные и физические потрясения, связанные с раком; быть вашим собственным защитником.