Различие между наследственными (зародышевый) и приобретенными (соматическими) генными мутациями при раке может привести к большой путанице. Это особенно верно, если вы слышите о генетическом тестировании на генетическую предрасположенность к раку в то же время, когда вы слышите о генетическом тестировании на мутации, которые могут быть излечены при уже имеющемся раке.
janiecbros / Getty ImagesСоматические мутации - это те мутации, которые приобретаются в процессе формирования рака и отсутствуют при рождении. Они не передаются детям и присутствуют только в раковых клетках. В настоящее время доступны целевые методы лечения многих генных мутаций, обнаруженных в опухолях, которые часто могут контролировать рост рака (по крайней мере, в течение определенного периода времени).
Мутации зародышевой линии, напротив, передаются по наследству от матери или отца и увеличивают вероятность развития рака у человека. Тем не менее, между ними есть совпадение, что добавляет путаницы. Мы подробно рассмотрим, что такое генная мутация, характеристики наследственных и приобретенных мутаций, и приведем примеры, с которыми вы, возможно, знакомы.
Генные мутации и рак
Генные мутации важны в развитии рака, так как этонакоплениемутаций (повреждение ДНК), что приводит к образованию рака. Гены - это сегменты ДНК, а эти сегменты, в свою очередь, являются основой для производства белков.
Не все генные мутации повышают риск развития рака, скорее, именно мутации в генах, ответственных за рост клеток (мутации-драйверы), могут привести к развитию болезни. Некоторые мутации вредны, некоторые не вызывают никаких изменений, а некоторые действительно полезны.
Гены могут быть повреждены разными способами. Основания, составляющие основу ДНК (аденин, гуанин, цитозин и тимин), представляют собой код, который интерпретируется. Каждые три основания связаны с определенной аминокислотой. Белки, в свою очередь, образованы цепочками аминокислот.
Упрощенно мутации могут включать замену, делецию, добавление или перегруппировку пар оснований. В некоторых случаях части двух хромосом могут поменяться местами (транслокация).
Типы генных мутаций и рак
Есть два основных типа генов, участвующих в развитии рака:
Онкогены: протоонкогены - это гены, которые обычно присутствуют в организме и кодируют рост клеток, причем большинство из этих генов «активны» в основном во время развития. При мутации протоонкогены превращаются в онкогены, гены, кодирующие белки, которые стимулируют рост клеток в более позднем возрасте, когда они обычно находятся в состоянии покоя. Примером онкогена является ген HER2, который присутствует в значительно увеличенном количестве примерно в 25% опухолей рака груди, а также в некоторых опухолях рака легких.
Гены-супрессоры опухолей: гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые, по сути, обладают противораковым действием. Когда гены повреждены (см. Ниже), эти белки могут либо восстановить повреждение, либо привести к гибели поврежденной клетки (так что она не может продолжать расти и превращаться в злокачественную опухоль). Не у всех, кто подвергается воздействию канцерогенов, разовьется рак, и наличие генов-супрессоров опухолей является одной из причин, почему это так. Примеры генов-супрессоров опухолей включают гены BRCA и ген р53.
Обычно (но не всегда) комбинация мутаций онкогенов и генов-супрессоров опухолей приводит к развитию рака.
Как происходят генные мутации
Гены и хромосомы могут быть повреждены по-разному. Они могут быть повреждены напрямую, например, излучением, или косвенно. Вещества, которые могут вызывать эти мутации, называются канцерогенами.
В то время как канцерогены могут вызывать мутации, которые запускают процесс образования рака (индукция), другие вещества, которые сами не являются канцерогенными, могут вызывать прогрессирование (промоторы). Примером может служить роль никотина при раке. Никотин сам по себе не является индуктором рака, но может способствовать развитию рака после воздействия других канцерогенов.
Мутации также часто происходят из-за нормального роста и метаболизма тела. Каждый раз, когда ячейка делится, есть вероятность, что произойдет ошибка.
Эпигенетика
Есть также неструктурные изменения, которые, по-видимому, важны при раке. В области эпигенетики рассматриваются изменения экспрессии генов, не связанные со структурными изменениями (например, метилирование ДНК, модификация гистонов и интерференция РНК). В этом случае «буквы», составляющие интерпретируемый код, не изменяются, но ген может быть по существу включен или выключен. Обнадеживающим моментом в этих исследованиях является то, что эпигенетические изменения (в отличие от структурных изменений) в ДНК иногда могут быть обратимыми.
По мере развития науки о геномике рака, вероятно, мы узнаем гораздо больше о конкретных канцерогенных веществах, которые приводят к раку. Уже было обнаружено, что в некоторых случаях «генетическая подпись» опухоли позволяет заподозрить определенный фактор риска. Например, определенные мутации чаще встречаются у курящих людей, у которых развивается рак легких, в то время как другие мутации часто наблюдаются у никогда не куривших, у которых развивается это заболевание.
Соматические (приобретенные) мутации генов при раке
Соматические генные мутации - это те, которые приобретаются после рождения (или, по крайней мере, после зачатия, поскольку некоторые из них могут возникать во время развития плода в матке). Они присутствуют только в клетках, которые становятся злокачественной опухолью, а не во всех тканях организма. Соматические мутации, возникающие на ранней стадии развития, могут затронуть большее количество клеток (мозаицизм).
Соматические мутации часто называют мутациями-драйверами, поскольку они стимулируют рост рака. В последние годы был разработан ряд лекарств, нацеленных на эти мутации, чтобы контролировать рост рака. Когда обнаруживается соматическая мутация, для которой разработана таргетная терапия, это называетсядейственныймутация. Область медицины, известная как прецизионная медицина, является результатом применения таких лекарств, которые разработаны для определенных генных мутаций в раковых клетках.
Вы можете услышать термин «геномные изменения», говоря об этих методах лечения, поскольку не все изменения сами по себе являются мутациями. Например, некоторые генетические изменения состоят из перестроек и многого другого.
Вот несколько примеров геномных изменений при раке:
- Мутации EGFR, перестройки ALK, перестройки ROS1, MET и RET при раке легких
- Мутации BRAF при меланоме (также обнаруживаются при некоторых формах рака легких)
- HER2-таргетная терапия рака груди
- Ингибиторы mTOR при раке почки
Зародышевые (наследственные) генные мутации при раке
Мутации зародышевой линии - это те, которые унаследованы от матери или отца и присутствуют во время зачатия. Термин «зародышевая линия» связан с мутациями, присутствующими в яйцеклетках и сперматозоидах, которые называются «половые клетки». Эти мутации есть во всех клетках тела и сохраняются на протяжении всей жизни.
Иногда мутация возникает во время зачатия (спорадические мутации), так что она не передается по наследству от матери или отца, но может передаваться потомству.
Мутации зародышевой линии могут быть аутосомно-доминантными (если у родителя есть мутация, есть 50-50 шансов, что ребенок унаследует мутацию) или аутосомно-рецессивными (в среднем, каждый четвертый ребенок унаследует мутацию).
Мутации зародышевой линии также различаются по своей «пенетрантности». Пенетрантность гена относится к доле людей, несущих определенный вариант гена, которые будут выражать «черту». Не у всех, кто несет мутацию BRCA или одну из других генных мутаций, повышающих риск рака груди, развивается рак груди из-за «неполной пенетрантности».
Помимо различий в пенетрантности с мутацией конкретного гена, существует также разница в пенетрантности между мутациями гена, которые повышают риск рака. С некоторыми мутациями риск рака может составлять 80%, тогда как с другими риск может быть повышен лишь незначительно.
Высокую и низкую пенетрантность легче понять, если подумать о функции гена. Ген обычно кодирует определенный белок. Белок, полученный в результате неправильного «рецепта», может лишь немного менее эффективно выполнять свою работу или может быть полностью неспособен выполнять свою работу.
Определенный тип мутации гена, такой как мутации BRCA2, может повысить риск ряда различных видов рака (на самом деле существует множество способов мутации гена BRCA2).
Когда рак развивается из-за мутаций зародышевой линии, он считается наследственным раком, и считается, что мутации зародышевой линии ответственны за от 5% до 20% случаев рака.
Термин «семейный рак» может использоваться, когда у человека есть известная генетическая мутация, которая увеличивает риск, или когда есть подозрение на мутацию или другое изменение на основе кластеризации раковых заболеваний в семье, но текущее тестирование не может идентифицировать мутацию. Наука, связанная с генетикой рака, быстро расширяется, но во многих отношениях все еще находится в зачаточном состоянии. Вероятно, что наше понимание наследственного / семейного рака значительно расширится в ближайшем будущем.
Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) также могут быть показательными. В некоторых случаях повышенный риск может представлять комбинация генов, включая гены, присутствующие в значительной части населения. GWAS изучает весь геном людей с признаками (например, раком) и сравнивает их с геномами людей без признаков (например, рака), чтобы найти различия в ДНК (однонуклеотидные полиморфизмы). Эти исследования уже показали, что состояние, которое ранее считалось в значительной степени экологическим (возрастная дегенерация желтого пятна), на самом деле имеет очень сильный генетический компонент.
Перекрытие и путаница
Наследственные и приобретенные мутации могут частично совпадать, и это может привести к значительной путанице.
Конкретные мутации могут быть соматическими или зародышевыми
Некоторые генные мутации могут быть наследственными или приобретенными. Например, большинство мутаций гена p53 являются соматическими или развиваются во взрослом возрасте. Гораздо реже мутации p53 передаются по наследству и вызывают синдром, известный как синдром Ли-Фраумени.
Не все целевые мутации являются соматическими (приобретенными)
Мутации EGFR при раке легких обычно представляют собой соматические мутации, приобретенные в процессе развития рака. У некоторых людей, получавших ингибиторы EGFR, развивается мутация устойчивости, известная как T 790M. Эта «вторичная» мутация позволяет раковым клеткам обходить заблокированный путь и снова расти.
Однако, когда мутации T 790M обнаруживаются у людей, которые не лечились ингибиторами EGFR, они могут представлять мутации зародышевой линии, а у людей, у которых есть мутации T 790M зародышевой линии и которые никогда не курили, вероятность развития рака легких выше, чем у людей без мутации, которые курили.
Влияние мутаций зародышевой линии на лечение
Даже если в опухоли присутствуют соматические мутации, наличие мутаций зародышевой линии может повлиять на лечение. Например, некоторые виды лечения (ингибиторы PARP) могут относительно мало применяться у людей с метастатическим раком в целом, но могут быть эффективными у тех, у кого есть мутации BRCA.
Взаимодействие наследственных и соматических мутаций генов
Кроме того, считается, что наследственные и соматические мутации генов могут взаимодействовать как в развитии рака (канцерогенез), так и в его прогрессировании.
Генетическое тестирование по сравнению с геномным тестированием при раке груди
Генетическое тестирование при раке груди было особенно запутанным, и теперь его иногда называют либо генетическим тестированием (при поиске наследственных мутаций), либо геномным тестированием (при поиске приобретенных мутаций, например, для определения наличия определенных мутаций в опухоль молочной железы, которая увеличивает риск рецидива и, следовательно, предполагает назначение химиотерапии).
Слово от Verywell
Изучение различий между наследственными и приобретенными генными мутациями сбивает с толку, но очень важно. Если у вас есть близкий человек, которому сказали, что у него есть генная мутация в опухоли, вы можете испугаться, что вы тоже подвергаетесь риску. Полезно знать, что большинство этих мутаций не являются наследственными и поэтому не повышают ваш риск. С другой стороны, осведомленность о мутациях зародышевой линии дает людям возможность при необходимости пройти генетическое тестирование. В некоторых случаях могут быть предприняты действия по снижению риска. Людей, у которых есть мутация зародышевой линии и которые надеются снизить риск развития рака, теперь называют предшественниками (выжившими в предрасположенности к раку).
.jpg)
