Витракви (ларотректиниб) - это противораковый препарат, получивший ускоренное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для использования при запущенных солидных опухолях у детей или взрослых с белками слияния NTRK. Было обнаружено, что для многих он дает как высокую частоту отклика, так и долгосрочную пользу. В отличие от многих противораковых препаратов, разработанных для лечения определенных типов рака, Vitrakvi может работать с разными типами.
SDI Productions / Getty Images
Примерно 1 процент солидных опухолей (но до 60 процентов некоторых опухолей у детей) содержат генетические изменения, известные как слияние генов киназы нейтрофических рецепторов (NTRK). Ларотректиниб - это селективный ингибитор киназы рецептора тропомиозина (TRK), который блокирует действие слитых белков NTRK, что приводит к неконтролируемой передаче сигналов TRK и росту опухоли. В дополнение к преимуществам, побочные эффекты часто незначительны по сравнению со многими другими видами лечения рака.
Использует
Витракви показан взрослым и детям, у которых есть слияние генов NTRK без известной приобретенной мутации устойчивости, у которых либо метастатический рак, либо местно-распространенный рак (для которого хирургическое вмешательство было бы уродливым) и для которых не существует удовлетворительных альтернативных методов лечения (или рак прогрессировал после этого лечения).
Диагностика слияния генов может быть сделана с помощью секвенирования следующего поколения (см. Ниже). Именно этот специфический генетический «отпечаток пальца» определяет, кто может реагировать на лекарство, что делает Vitrakvi целевой терапией рака.
Типы рака
Хотя в среднем 1 процент солидных опухолей содержит слитые белки NTRK, частота слияния гена может достигать 60 процентов или более в некоторых редких типах опухолей, таких как детская фибросаркома и опухоли слюнных желез. Хотя один процент может показаться небольшим числом, ген слияния был обнаружен в очень широком диапазоне типов опухолей, которые представляют большое количество людей.
В исследованиях, приведших к одобрению, типы рака, которые лечились (и сколько раз они лечились) ларотректинибом, включали множество различных опухолей.
Как это используется?
Витракви назначают два раза в день в виде капсул или перорального раствора. Доза для взрослых составляет 100 мг два раза в день, и это продолжается до тех пор, пока опухоль не прогрессирует или пока побочные эффекты не ограничат лечение.
Научные исследования
Витракви был одобрен в результате трех клинических испытаний у взрослых и детей, которые продемонстрировали заметную эффективность.
Одно исследование опубликовано вМедицинский журнал Новой Англииобследовали 55 взрослых и детей в возрасте от 4 месяцев до 76 лет. В этом исследовании уровень ответа составил 75 процентов (по данным независимой радиологической экспертизы) и 80 процентов по данным исследователя. Пока неизвестно, как долго будет продолжаться ответ, поскольку средняя продолжительность ответа (время, по истечении которого 50 процентов рака могло бы прогрессировать, а 50 процентов все еще контролироваться) не была достигнута через 8,3 месяца наблюдения.
Степень ответа была разной: 13 процентов - полные ответы, 62 процента - частичные ответы и 9 процентов - стабильное заболевание. Более чем у половины людей не наблюдалось прогрессирования заболевания через год.
Когда лекарство было впервые начато, среднее время до появления очевидного ответа составляло 1,8 месяца.
Хотя для некоторых такие реакции могут показаться незначительными, важно отметить, чем это отличается от традиционных методов лечения, таких как химиотерапия. С химиотерапией большинству людей требуется около 6 месяцев, чтобы вылечить прогрессирующую стадию рака.
Педиатрическое исследование
Другое исследование опубликовано вЛанцет Онкологияизучили эффективность ларотректиниба у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 21 года и обнаружили 90-процентную частоту ответа у детей, у которых были опухоли с геном слияния.
Это было замечательно, поскольку у всех этих детей были метастатические или местно-распространенные солидные опухоли или опухоли головного / спинного мозга, которые либо прогрессировали, либо рецидивировали, либо вообще не реагировали на доступные в настоящее время методы лечения.
Дети, которые лечились, но не имели гена слияния, не имели объективного ответа.
В то время как у большинства исследованных людей были метастатические опухоли, у двоих детей была неметастатическая, но местно-распространенная детская фибросаркома, при которой обычная терапия приводила к потере конечности. Опухоли у этих детей уменьшились настолько, что они смогли перенести операцию по сохранению конечностей с лечебной целью, и оставались свободными от рака после 6 месяцев наблюдения.
В настоящее время проводится несколько клинических испытаний при поддержке Национального института рака, в которых изучается препарат и его влияние на различные типы и стадии рака.
Как мутируют гены
Таргетная терапия - это лекарства, нацеленные на определенные пути или рецепторы, которые раковые клетки используют для роста. Эти методы лечения отличаются от химиотерапевтических препаратов (препаратов, предназначенных для уничтожения быстро делящихся клеток) тем, что они специально нацелены на рак. По этой причине таргетная терапия часто имеет меньше побочных эффектов, чем химиотерапия.
Гены
Наша ДНК состоит из хромосом, и на этих хромосомах находятся тысячи генов. Гены можно рассматривать как «код», который используется для создания всего, от цвета глаз до белков, участвующих в росте клеток.
Мутации
При мутациях разные «буквы» могут быть вставлены, удалены или переставлены так, чтобы этот код выдавал неверное сообщение для создания белка. В генах слияния часть одного гена сливается с другим геном. Есть два типа этих генетических изменений, связанных с раком, включая:
- наследственные мутации или мутации зародышевой линии, то есть аномальные гены, с которыми рождается человек. Некоторые из них могут предрасполагать человека к развитию рака. (Примером могут служить мутации гена BRCA, связанные с раком груди.)
- приобретенные или соматические мутации, которые представляют собой изменения, которые происходят после рождения в результате воздействия канцерогенов окружающей среды или просто из-за нормальных метаболических процессов в клетках. Когда происходят генетические изменения в генах, которые кодируют белки, контролирующие рост раковых клеток (драйверные мутации), может развиться рак.
Гены рака
Мутации в двух типах генов могут привести к развитию рака (и часто генетические изменения присутствуют в обоих).
Два типа генов, ведущих к раку
- Гены-супрессоры опухолей
- Онкогены
Гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые восстанавливают поврежденную ДНК в клетках или уничтожают клетку, если она не может быть восстановлена. Когда эти клетки не восстанавливаются, они могут превращаться в раковые. Гены-супрессоры опухоли часто являются аутосомно-рецессивными, что означает, что обе копии должны быть мутированы или изменены, чтобы возник риск рака. Гены BRCA являются примерами генов-супрессоров опухолей.
Онкогены часто являются аутосомно-доминантными и участвуют в росте и делении клеток. Когда эти гены ненормальны, их можно визуализировать как контролирующие белки, которые давят на ускоритель автомобиля (сохраняя деление клеток) без остановки.
Способ действия
В то время как многие таргетные методы лечения нацелены на специфические мутации в раковых клетках (которые впоследствии кодируют аномальные белки), Vitrakvi нацелена на белки, которые возникают в результате слияния гена тирозинкиназы нейротрофического рецептора (NTRK).
Киназы рецепторов тропомиозина (TRK) представляют собой группу сигнальных белков, которые участвуют в росте клеток. Когда гены, образующие эти белки, ненормально сливаются с другим геном, этот ген может «включиться», что приводит к сигналам, которые вызывают рост рака.
Ларотректиниб может подавлять эти аномальные сигналы, так что рак больше не растет. В настоящее время ларотректиниб является единственным изучаемым селективным ингибитором TRK.
Прецизионная медицина
Такие препараты, как Витракви (ларотректиниб), являются важным компонентом того, что называется точной медициной. Точная медицина - это подход, который рассматривает конкретную информацию об опухоли человека (например, генетические изменения, описанные выше) для диагностики и лечения рака. Это контрастирует с универсальным подходом к лечению рака, основанным только на типе клетки.
Число людей с раком, которым может помочь точная медицина, зависит от типа опухоли, но, по оценкам, все комбинированные методы лечения точной медицины (включая ларотректиниб) в настоящее время могут работать от 40 до 50 процентов людей в целом.
Варианты лечения точной медицины обычно оцениваются в зависимости от типа опухоли, но теперь это меняется. Кейтруда (пембролизумаб) был первым препаратом точной медицины, который применялся для лечения различных типов рака, а теперь вторым стал ларотректиниб.
Молекулярное профилирование
Чтобы узнать, может ли прецизионная медицина помочь больному раком, важно знать не только о типе или подтипе рака, но и о лежащих в его основе молекулярных и генетических изменениях. Например, молекулярное тестирование (профилирование генов) рака легких в настоящее время рекомендуется большинству людей, у которых диагностировано это заболевание (всем, у кого немелкоклеточный рак легкого).
Секвенирование следующего поколения
Хотя тесты на конкретные генные мутации могут быть выполнены для конкретных видов рака, для обнаружения генетических изменений в опухолях, таких как гибридный ген NTRK, требуется секвенирование следующего поколения. Это тестирование является гораздо более комплексным и ищет мутации, амплификацию генов и слияния (например, слияния TRK), на которые могут быть нацелены современные препараты.
Ген слияния NTRK был обнаружен в 1980-х годах, но только после того, как стало доступно секвенирование следующего поколения, ученые смогли проверить наличие этого гена при различных раковых заболеваниях.
Такие изменения, как ген слияния NTRK, называются «опухолевыми агностиками», что означает, что они могут быть обнаружены при многих различных типах рака.
Побочные эффекты
Побочные эффекты лечения рака хорошо известны многим, особенно связанным с химиотерапией. К счастью, побочные эффекты, связанные с ларотректинибом, были относительно небольшими и легкими. Побочные эффекты оцениваются по шкале от 1 до 5, из которых 5 - наихудший. В исследованиях 93 процента пациентов имели побочные эффекты 1 или 2 степени, 5 процентов имели симптомы 3 степени, а эффекты 4 или 5 степени не были отмечены.
Еще важнее то, что ни одному человеку не потребовалось прекратить прием лекарств из-за побочных эффектов, и только 13% потребовали снижения дозы по этой причине. Однако даже при уменьшении дозы для этих людей препарат оказался не менее эффективным.
Наиболее частые побочные эффекты включали:
- Анемия (от 17 до 22 процентов)
- Повышенные функциональные пробы печени (от 22 до 44 процентов)
- Увеличение веса (4 процента)
- Пониженное количество лейкоцитов (21 процент)
У некоторых пациентов было обнаружено, что сильная тошнота и снижение фракции выброса являются дополнительными побочными эффектами, наблюдаемыми в течение 28 дней после испытания.
Приобретенное сопротивление
Резистентность является причиной того, что большинство раковых заболеваний прогрессируют при лечении, таком как таргетная терапия, и у 11 процентов исследованных людей развилась резистентность, приводящая к прогрессированию болезни.
Считается, что устойчивость чаще всего возникает из-за приобретенных мутаций, которые изменяют NTRK, и, надеюсь (как мы видели с несколькими другими целевыми методами лечения), препараты второго и третьего поколения в этой категории будут разработаны для тех, кто сталкивается с устойчивостью.
Расходы
Стоимость ларотректиниба, как и недавно одобренных противораковых препаратов, высока. Сложно оценить этот препарат, тем более что на сегодняшний день нет другого подобного ему лекарства.
Важно проконсультироваться с вашим лечащим врачом, чтобы узнать, какие виды лечения покрываются вашей страховкой.
Слово от Verywell
Витракви (ларотректиниб) уникален тем, что он может работать при многих различных типах рака, удовлетворяя потребности самых разных людей. Он также обеспечивает невиданную ранее эффективность при лечении некоторых редких типов опухолей, таких как детская фибросаркома.
Точная медицина позволяет врачам лечить рак, основываясь на молекулярных различиях опухолей, а не только на клетках, видимых под микроскопом. Наконец, для тех, кто разочарован тем, сколько времени уходит на исследования и разработку новых лекарств от рака, ларотректиниб является прототипом лекарства, которое быстро достигло тех, кто может получить выгоду благодаря передовому назначению и ускоренному одобрению.
Что такое прецизионная медицина?
