Причины кистозного фиброза

Муковисцидоз - это наследственное и опасное для жизни заболевание, которым страдают примерно 30 000 американцев и до 100 000 человек во всем мире. Это вызвано генетическим дефектом гена трансмембранного рецептора муковисцидоза (CFTR), который создает белок, участвующий в производстве пота, пищеварительной жидкости и слизи. Если в этом белке обнаружен дефект, это может привести к аномальному накоплению слизи в легких, блокировке пищеварительных ферментов в кишечнике и другим серьезным симптомам и осложнениям.

Известно более 2000 мутаций CFTR. Чтобы у вас был муковисцидоз, вам необходимо унаследовать две копии мутации CFTR, по одной от каждого родителя. Несмотря на то, что достижения в диагностике и лечении увеличили продолжительность жизни людей, живущих с этим заболеванием, лекарства до сих пор нет.

Генетика

Муковисцидоз (МВ) - аутосомно-рецессивное заболевание. Это тип болезни, которую вы можете унаследовать только в том случае, если оба ваших родителя внесут одну копию рецессивного гена (в данном случае мутации CFTR).

По определению, рецессивный ген - это тот, который может быть замаскирован доминантным геном. Один из таких примеров - голубые глаза, что является рецессивным признаком, и карие глаза, что является доминирующим признаком. Если вы унаследуете только один рецессивный ген, вы не проявите рецессивный признак, а вместо этого станете носителем этого гена.

Что касается CF, вы можете унаследовать заболевание, если у каждого из ваших родителей есть мутация CFTR или сам CF. С другой стороны, если один из ваших родителей является носителем, а другой болен CF, у вас есть 50/50 шансов либо иметь CF, либо быть носителем. К сожалению, родитель ничего не может сделать, чтобы так или иначе повлиять на шансы наследования.

Риск наследования муковисцидоза

Если оба родителя являются носителями мутации гена CFTR, у вас будет:

• 25-процентный шанс унаследовать две копии и иметь CF
• 50-процентный шанс унаследовать одну копию и стать носителем
• 25-процентный шанс не унаследовать мутаций и остаться незатронутым

Раса и этническая принадлежность

Муковисцидоз наиболее распространен среди людей североевропейского происхождения, поражая одного из 3000 новорожденных. Реже всего встречается у лиц африканского или азиатского происхождения и поражает женщин лишь немного больше, чем мужчин.

В Соединенных Штатах частота CF варьируется в зависимости от расовой принадлежности. Подсчитано, что количество американцев, несущих мутацию CFTR, составляет около:

• 1 из 29 американцев европеоидной расы (1 из 3500 человек в группе риска)
• 1 из 46 латиноамериканцев (1 из 10 000 риска)
• 1 из 65 афроамериканцев (1 из 20 000 риска)
• 1 из 90 американцев азиатского происхождения (1 из 100 000 риска)

Фактическое количество детей, рожденных с МВ, составляет около:

• 1 из 3500 кавказских американцев
• 1 из 10 000 латиноамериканцев
• 1 из 20 000 афроамериканцев
• 1 из 100 000 американцев азиатского происхождения

Согласно эпидемиологическому исследованию, опубликованному в Ирландии, страной с самым высоким уровнем рождаемости детей с МВ является Ирландия, где страдает один из 1353 новорожденных.Журнал биомедицинских и биотехнологических исследований.

Типы мутаций CFTR

Не все мутации CFTR одинаковы. Мутации делятся на шесть классов в зависимости от характеристик дефекта и их воздействия на организм. Классы 1, 2 и 3 приведут к наиболее тяжелым «классическим» симптомам CF, тогда как классы 4, 5 и 6 более легкие по сравнению.

Роль белка CFTR - контролировать движение воды и соли в клетки и из них. Тем самым он помогает регулировать выработку слизи, пота, слюны, слез и пищеварительных ферментов. В зависимости от того, насколько дефектен белок, эти системы часто могут давать серьезные сбои.

Классы мутаций CFTR можно в общих чертах описать следующим образом:

• Класс 1: Мутация приводит к образованию небольшого количества CFTR или их отсутствию.
• Класс 2: мутация вызывает деформацию и нефункциональность CFTR.
• Класс 3: Мутация вызывает «дефект ворот», при котором CFTR блокирует движение воды и соли в клетки и из них.
• Класс 4: Мутация вызывает «дефект проводимости» в том месте, где CFTR ограничивает перемещение соли в клетки и из них.
• Класс 5: мутация снижает выработку белка CFTR.
• Класс 6: Мутация приводит к функциональному и нестабильному CFTR, который необходимо постоянно заменять.

Различные комбинации мутаций могут привести к разным классам болезней. Одним из таких примеров является мутация deltaF508, встречающаяся примерно в 70 процентах случаев. Если вы унаследуете deltaF508 от обоих родителей, у вас будет нефункционирующий CFTR, характерный для болезни класса 2. Другие гены, называемые модифицирующими генами, могут еще больше ухудшить функцию белка и привести к ухудшению симптомов.

Физиология

Чтобы понять, как дефекты CFTR вызывают кистозный фиброз, вам нужно внимательнее изучить системы, которые белок должен регулировать.

Белок CFTR называется канальным белком. Он вырабатывается организмом с единственной целью - поддерживать баланс воды и соли в клетках. В нормальных условиях, если есть что-то, что влияет на этот баланс, CFTR будет перемещать воду и соль в клетку и из клетки, чтобы поддерживать застой (равновесие).

При муковисцидозе белок CFTR функционирует ненормально. Вместо того, чтобы перемещать воду в клетки и из них, вода оказывается в ловушке, в результате чего слизь за пределами клетки сгущается и накапливается.

Это скопление по-разному будет мешать нормальному функционированию органов:

• В легких скопление слизи может блокировать дыхательные пути, вызывая воспаление и увеличивая риск инфекции, легочной гипертензии и повреждения тканей.
• Накопление в пищеварительном тракте может блокировать секрецию пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Это может помешать всасыванию питательных веществ в кишечнике, что приведет к недоеданию и замедлению роста. Также может возникнуть хронический панкреатит.
• В печени закупорка желчных протоков может повлиять на способность печени выводить токсины из крови, что приводит к образованию рубцов, камням в желчном пузыре и циррозу.
• В эндокринной системе блокировка инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, известная как островки Лангерганса, может привести к типу диабета, который имеет характеристики диабета как 1-го, так и 2-го типа. Это называется диабетом, связанным с муковисцидозом (CFRD).

Руководство по обсуждению с врачом по муковисцидозу

Получите наше руководство для печати к следующему визиту к врачу, которое поможет вам задать правильные вопросы.

Отправить себе или любимому человеку.

Это руководство для обсуждения с доктором было отправлено на адрес {{form.email}}.

Там была ошибка. Пожалуйста, попробуйте еще раз.

Прогрессирование болезни

Единственный фактор риска развития CF - это наличие двух родителей, несущих аномальные гены CFTR. При этом есть факторы, которые могут влиять на тяжесть и прогрессирование заболевания.

Главный из них - время диагностики и лечения. Скрининг новорожденных считается жизненно важным, поскольку он позволяет немедленно вылечить болезнь. Поступая таким образом, мы можем замедлить или предотвратить повреждение, которое может произойти уже в первые два месяца жизни.

Согласно исследованию, опубликованному вСовременные взгляды на легочную медицину, дети, которых лечат после появления симптомов МВ, обычно имеют значительное нарушение воздушного потока и признаки респираторного поражения к двум годам. Для сравнения: дети, выявленные и получившие лечение при рождении, к двум годам будут иметь функцию легких, сравнимую с годовалым ребенком в группе отсроченного лечения.

Раннее лечение, наряду с достижениями в области медикаментозной терапии, означает, что дети, которым сегодня поставлен диагноз МВ, могут дожить до 40–50 лет и в значительной степени не пострадают от этого заболевания.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении, проблемы остаются.В конце концов, на муковисцидоз влияют как вещи, которые мы можем контролировать, так и то, что мы не можем.

Среди некоторых факторов риска, связанных с худшими результатами:

• Согласно исследованию Университета Висконсина, недостаточный рост является фактором, наиболее тесно связанным с тяжелым заболеванием легких при МВ. С этой целью людям с МВ необходимо потреблять очень большое количество калорий для поддержания веса и роста, что часто бывает трудно при серьезном поражении кишечника.
• Недостаточное лечение антибиотиками - еще один распространенный фактор риска. Из-за высокого риска бактериальных инфекций людям с МВ обычно назначают профилактические (профилактические) антибиотики, даже если они здоровы. Недостаточное лечение может увеличить риск заражения, в то время как непостоянное использование антибиотиков в течение длительного времени может привести к резистентности, ограничивая возможности лечения в будущем.
• Синегнойная палочкаИнфекция, бактерия, обычно заражаемая людьми, находящимися в больнице более недели, связана с быстрым прогрессированием заболевания. Таким образом, госпитализация считается независимым фактором риска прогрессирования МВ.
• Согласно исследованию, опубликованному в журнале, употребление алкоголя может ускорить повреждение печени, увеличивая риск острого или хронического панкреатита.Гастроэнтерология.
• Пассивное курение увеличивает риск инфекций и осложнений почти так же, как и само курение. Согласно исследованию Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, пассивное курение связано с 10-процентным снижением емкости и функции легких. Хотя это может показаться не серьезной потерей, в конечном итоге это означает, что у 17-летнего человека с МВ, подвергшегося воздействию пассивного курения, будет такая же функция легких, как и у 24-летнего человека с МВ, который не подвергался воздействию.