Иммунотерапия рака простаты

Наша иммунная система - настоящее чудо - она ​​держит под контролем кишащие кишечными бактериями; они отражают шквал вторгшихся вирусов и успешно ликвидируют большинство видов рака на начальном этапе, задолго до того, как они когда-либо станут проблемой. Важные открытия в области иммунотерапии за последние 20 лет привели к значительным новым разработкам в методах лечения, которые еще больше улучшают функцию иммунной системы.

Изображения героев / Getty Images

Эволюция иммунотерапии

Прежде чем рассматривать варианты иммунотерапии рака простаты, обратите внимание на то, что на пути к эффективной иммунотерапии было много фальстартов и преждевременных заявлений о победе. Например, FDA одобрило интерлейкин 2 для лечения меланомы 20 лет назад. Несмотря на 10% -ную частоту ответа и серьезные токсические эффекты, интерлейкин 2 давал проблеск надежды в то время, когда метастатическая меланома была совершенно безнадежной и неизлечимой. Это лекарство было небольшим, но обнадеживающим стимулом для будущей, более эффективной терапии.

Сейчас мы слышим о драматических поворотах в области лечения меланомы. Например, недавно СМИ сказали нам готовиться к смерти президента Джимми Картера - его меланома распространилась в мозг. Затем очевидное чудо - новый иммунотерапевтический препарат - избавило его от рака. Современная иммунотерапия способна превратить безнадежные случаи в ремиссию.

Как произошел радикальный прогресс? Произошло огромное углубление в нашем понимании внутренней работы иммунной системы. Проще говоря, теперь мы знаем, что иммунная система состоит из трех основных компонентов:

• Регуляторные клетки, называемые TRegs, не позволяют чрезмерной активности иммунной системы выйти из-под контроля.
• Т-киллеры атакуют раковые клетки и убивают их.
• Дендритные клетки работают как клетки-детекторы, выявляя и обнаруживая рак, а затем направляя иммунную систему, чтобы она знала, какие клетки нужно уничтожить. Дендритные клетки, обнаружив рак, направляют клетки-киллеры «домой» и атакуют рак.

Месть за рак простаты

Рак простаты был относительно ранним участником иммунной партии, когда Provenge был одобрен FDA в 2010 году. Утверждение FDA было основано на результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, которое показало, что существует относительный риск. снижение риска смерти на 22% у пациентов, получающих Provenge, связанное с 4-месячным улучшением средней выживаемости по сравнению с группой плацебо.

Provenge работает по инновационному методу, который увеличивает активность дендритных клеток. Как отмечалось ранее, дендритные клетки - это «ищейки» иммунной системы, способные вынюхивать и определять местонахождение раковых клеток. Процесс Provenge основан на извлечении крови с помощью лейкафереза ​​для удаления дендритных клеток. Затем эти клетки обрабатываются в лаборатории, что позволяет им распознавать кислую фосфатазу простаты (PAP) - общий молекулярный элемент, расположенный на поверхности клеток рака простаты. После активации дендритные клетки вливаются обратно в кровь пациента, где они стимулируют Т-клетки-киллеры, чтобы лучше идентифицировать и атаковать раковые клетки, поскольку они получили возможность идентифицировать поверхностный элемент PAP и использовать его в качестве мишени.

Provenge можно рассматривать как лучшую персонализированную терапию рака, потому что дендритные клетки фильтруются из крови каждого пациента, улучшаются в лаборатории, чтобы атаковать клетки рака простаты, а затем повторно вводятся обратно тому же пациенту. Как бы захватывающе ни звучала эта технология, может быть удивительно услышать, что врачи и пациенты только медленно приобщились к идее использования Provenge. Это летаргическое отношение к принятию Provenge было неожиданным, когда Provenge впервые появился на рынке, учитывая популярность многих усиливающих иммунитет альтернативных методов лечения, таких как Graviola, грибы шиитаке, пау-де-арко и чай Essiac. Почему должны быть какие-либо сомнения относительно использования одобренного FDA типа иммунотерапии?

Критика

Критики отмечали, что Provenge стоит дорого и что средний получатель живет всего лишь три или четыре месяца. Однако в реальном мире терапии рака (а не в мире клинических испытаний) это неверное предположение. Мужчины, участвующие в клинических испытаниях, не являются типичными пациентами с раком простаты, получающими терапию, одобренную FDA. Как правило, мужчины, проходящие клинические испытания, имеют гораздо более запущенную болезнь. Это связано с тем, что пациенты откладывают участие в клинических испытаниях до тех пор, пока стандартные методы лечения не окажутся неэффективными.

Следовательно, выживаемость мужчин в клинических испытаниях, как правило, относительно коротка, независимо от типа применяемого лечения. Тем не менее, любое лекарство, продлевающее выживаемость в этих неблагоприятных обстоятельствах, должно иметь последствия. Вот почему лекарства, увеличивающие выживаемость, получают одобрение FDA. Дело в том, что лекарство покажет лучшие результаты при лечении мужчин на более ранней стадии.

Лечение на разных этапах

Предпосылка о том, что Provenge имеет большее влияние, когда он используется для лечения рака простаты на более ранней стадии, была исследована путем повторного анализа исходных данных, которые привели к первоначальному одобрению Provenge FDA. Повторный анализ показал, что мужчины с ранней стадией заболевания действительно имели гораздо большую степень увеличения продолжительности жизни. Фактически, количество продлений выживаемости становилось все больше, когда Provenge был начат раньше.

В этом повторном анализе были оценены четыре группы мужчин, разделенных на категории по разным уровням ПСА в начале лечения Provenge: мужчины с уровнем ПСА ниже 22, мужчины с уровнем ПСА от 22 до 50, мужчины с уровнем ПСА от 50 до 134 и мужчины с ПСА выше 134.

Таблица ниже суммирует выживаемость мужчин, получавших Provenge, по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо, с разбивкой по уровню ПСА в начале Provenge. Чистая разница выживаемости (в месяцах) между Provenge и плацебо указана последней.

Уровень PSA

≤22

22–50

50–134

>134

Количество пациентов

128

128

128

128

Прованж

41.3

27.1

20.4

18.4

Плацебо

28.3

20.1

15.0

15.6

Разница в выживании

13.0

7.1

5.4

2.8

Пациенты, сгруппированные по ПСА, сгруппированные в начале исследования (выживаемость в месяцах)

Как видно из таблицы, все группы, получавшие Provenge, имели преимущество в выживаемости по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо. Тем не менее, степень улучшения выживаемости была наибольшей у мужчин, которые начали Provenge, когда уровень ПСА был самым низким. Мужчины, которые начали Provenge, когда их уровень ПСА был ниже 22 лет, жили на 13 месяцев дольше, чем мужчины на аналогичной стадии, которые лечились плацебо. Мужчины на очень продвинутой стадии, с уровнем ПСА выше 134, жили всего на несколько месяцев дольше, чем мужчины, получавшие плацебо.

Заявление

Скептики сомневаются в эффективности Provenge по другой причине. Большинство эффективных методов лечения простаты, таких как гормональная терапия и химиотерапия, вызывают снижение уровня ПСА. Но с Provenge это обычно не так. Люди задаются вопросом, как может Provenge продлить жизнь?

Они забывают, что эффективность стандартных методов лечения рака простаты, таких как химиотерапия и гормональная блокада, поддерживается только постоянным применением. Как только лечение прекращается, противоопухолевые эффекты прекращаются, и рак возобновляет рост.

С другой стороны, иммунная система, будучи активированной, оказывает постоянное продолжающееся действие. Следовательно, даже если Provenge вызывает лишь минимальное замедление прогрессирования заболевания, поскольку эффект является непрерывным, существует кумулятивный эффект в течение оставшейся части жизни пациента. И чем дольше живет мужчина, тем больше размер пользы.

Отслеживание метастазов рака

Основываясь на данных, представленных в таблице выше, можно сделать логический вывод, что Provenge следует начинать немедленно у любого мужчины, у которого был диагностирован клинически значимый рак простаты. К сожалению, страховые компании покрывают лечение Provenge только после того, как у мужчин разовьется резистентность к гормонам (люпрону) и появятся метастазы рака. Поскольку в большинстве случаев резистентность к гормонам возникает перед метастазами, мужчинам с рецидивом рака простаты, которые контролируют свой уровень ПСА с помощью люпрона, следует внимательно следить за любым повышением уровня ПСА. Устойчивость к гормонам определяется как повышение уровня ПСА при приеме люпрона или любого другого препарата, подобного люпрону.

При первых признаках того, что уровень ПСА начинает повышаться, мужчинам следует начать активный поиск метастазов. В настоящее время ПЭТ-сканирование - лучший способ найти метастазы, в то время как уровень ПСА все еще находится в относительно низком диапазоне, скажем, ниже двух. Существует множество различных типов ПЭТ-сканирований, которые можно использовать: сканирование костей F18, аксумин, ацетат C11, холин C11 или PSMA галлия68. Если это сканирование не позволяет выявить метастатическое заболевание на начальном этапе, его следует повторять не реже одного раза в шесть месяцев, пока не будет обнаружено метастатическое заболевание, после чего следует незамедлительно начать исследование Provenge.

Другой вид иммунотерапии

За последние 30 лет многие попытки обуздать иммунную систему потерпели неудачу. Мы начинаем понимать, что эти сбои происходят из-за чрезмерной активности регуляторного компонента иммунной системы. Всякий раз, когда организм генерирует какую-либо новую иммунную активность, сама активность стимулирует саморегуляцию, чтобы подавить нарастающий иммунный ответ. Это сделано для предотвращения развития деструктивных иммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит или рассеянный склероз.

Теперь исследователи узнали, что раковые клетки используют этот регуляторный компонент иммунной системы, производя иммуносупрессивные гормоны. Эти гормоны усыпляют иммунную систему, позволяя раковым клеткам размножаться, сдерживая Т-клетки-киллеры. Регуляторные клетки, Treg-клетки, в некотором смысле «похищаются» и используются в качестве щита для снижения противораковой активности нашей иммунной системы. Эта неспособность иммунной системы атаковать рак не из-за иммунной слабости; скорее, это иммунная супрессия из-за повышенной регуляторной активности, вызванной раковыми клетками. Благодаря этому новому пониманию были разработаны специальные фармацевтические агенты, чтобы компенсировать эту проблему.

Ервой - такой препарат, одобренный FDA для лечения меланомы. Yervoy функционирует, блокируя CTLA-4, регуляторный «переключатель» на поверхности T-эффекторных и Treg-клеток. Когда этот переключатель находится в положении «включено», регуляторная активность увеличивается, а иммунная система подавляется. Когда Ервой выключает CTLA-4, Т-эффекторные клетки становятся активными, ингибирующее действие Treg-клеток подавляется, а общий эффект заключается в усилении активности иммунной системы.

Первоначальные исследования Ервоя у мужчин с раком простаты показывают многообещающие, особенно в сочетании с лучевой терапией (см. Ниже). Однако более поздние исследования показывают, что другое лекарство, блокирующее регуляцию, под названием Кейтруда, может работать лучше.

Кейтруда блокирует другой регуляторный переключатель под названием PD-1. Предварительные исследования на пациентах, живущих с раком простаты, показывают, что Кейтруда может вызывать больший противораковый эффект, чем Ервой, и к тому же вызывать меньше побочных эффектов. Если эти предварительные результаты с Кейтрудой подтвердятся, комбинированная терапия с Кейтрудой и Провенджем может быть хорошим способом дальнейшего повышения противоопухолевой активности иммунной системы.

Эффект Abscopal

Радиация, направленная на метастатическую опухоль, обнаруженную при сканировании, является еще одним потенциальным способом стимулирования иммунной системы с помощью процесса, называемого эффектом абсопала. Когда луч радиации повреждает опухолевые клетки, клетки нашей иммунной системы приближаются к умирающей опухоли и удаляют остатки клеточного мусора. Таким образом, эффект Abscopal состоит в том, что иммунные клетки сначала идентифицируют опухолеспецифические молекулы на умирающих опухолевых клетках, а затем охотятся на раковые клетки в других частях тела, используя те же опухолеспецифические молекулы в качестве мишеней.

У лучевой иммунной терапии есть несколько привлекательных аспектов:

1. При селективном и умелом применении практически отсутствуют побочные эффекты.
2. Лечение покрывается всеми видами страхования.
3. Радиация обычно достаточно мощная, чтобы уничтожить пораженную опухоль.
4. Легко сочетать точечное излучение с Прованжем, Кейтрудой или обоими.

Слово от Verywell

Наши представления об иммунной терапии рака простаты быстро развиваются, но все еще находятся в зачаточном состоянии. Тем не менее, приятно осознавать, что в нашем распоряжении уже есть несколько эффективных инструментов. Задача на будущее - узнать, как эти новые инструменты могут быть оптимально использованы сами по себе или в сочетании друг с другом. Обсудите с врачом варианты иммунотерапии, чтобы определить, подходят ли они вам.