Ингибиторы ароматазы для предотвращения рецидива рака груди

Ингибиторы ароматазы - это класс лекарств, используемых для предотвращения рецидива рака у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена. Эти лекарства также назначаются женщинам в пременопаузе в сочетании с терапией подавления функции яичников и мужчинам с раком груди, которые не могут принимать тамоксифен.

Они работают за счет снижения уровня эстрогена в организме, поэтому меньше гормона доступно для стимуляции роста гормоночувствительных раковых клеток. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило три ингибитора ароматазы:

• Аромазин (экземестан)
• Аримидекс (анастрозол)
• Фемара (летрозол)

ЗаженщиныПри раке груди появляется все больше доказательств того, что ингибиторы ароматазы более эффективны, чем тамоксифен, лекарство, традиционно используемое для предотвращения рецидива рака груди. Кроме того, клинические исследования указывают на то, что наступит день, когда ингибиторы ароматазы могут быть использованы для предотвращения рака груди у женщин в постменопаузе, которые подвержены повышенному риску заболевания.

Несмотря на эти преимущества, ингибиторы ароматазы могут вызывать значительные побочные эффекты, включая ускоренную потерю костной массы, ведущую к остеопорозу.

Как они работают

У женщин, у которых не было менопаузы, эстроген вырабатывается в основном в яичниках и, в меньшей степени, в периферических тканях, таких как грудь, печень, мозг, кожа, кости и поджелудочная железа. У женщин в постменопаузе, у которых яичники больше не функционируют, периферические ткани являются преобладающим источником эстрогена.

Ингибиторы ароматазы блокируют процесс, который происходит в этих клетках, называемый ароматизацией - превращение мужского гормона тестостерона в эстрон и эстрадиол (две основные формы эстрогена) с помощью фермента, известного как ароматаза.

Ингибиторы ароматазы действуют путем связывания с ароматазой и предотвращения ароматизации. Таким образом, у женщин в постменопаузе выработка эстрогена может быть снижена на 95%.

Ингибиторы ароматазы отличаются от тамоксифена тем, что тамоксифен связывается с рецепторами эстрогена на клетках, а не с ароматазой. Различные механизмы действия приводят к сходным результатам, но с разной степенью эффективности.

Согласно исследованию 2015 г.Ланцет, ингибиторы ароматазы на 30% более эффективны в предотвращении рецидива рака груди и способны снизить уровень смертности на 15% через пять лет по сравнению с тамоксифеном.

Показания

Ингибиторы ароматазы одобрены для снижения риска рецидива у женщин в постменопаузе с эстроген-положительным раком груди. Их также можно использовать для лечения распространенного рака груди, включая рак груди 4 стадии, при котором злокачественное новообразование распространилось (метастазировало) на другие части тела.

Руководства Американского общества клинической онкологии 2020 года рекомендуют мужчинам с раком груди использовать тамоксифен вместо ингибитора ароматазы, чтобы снизить риск рецидива рака груди. Однако для мужчин, которые по какой-либо причине не могут принимать тамоксифен, можно рассмотреть возможность применения ингибитора ароматазы (в сочетании с терапией подавления функции яичников).

Некоторым женщинам, получавшим тамоксифен, через некоторое время может быть рекомендован переход на ингибитор ароматазы, в зависимости от риска рецидива. (Перед внесением изменений у женщин в пременопаузе следует начать терапию по подавлению функции яичников или подтвердить менопаузу с помощью анализа крови у лиц моложе 60 лет.) Ингибитор ароматазы также может быть рекомендован женщинам с запущенным раком, который прогрессирует на фоне приема тамоксифена.

Каждый индивидуальный ингибитор ароматазы имеет свои специфические показания.

Аримидекс показан к применению как:

• Адъювантная терапия рака груди на ранней стадии
• Лечение первой линии при распространенном раке груди
• Лечение запущенного рака, если он прогрессирует, тамоксифеном

Аромазин показан к применению как:

• Адъювантная терапия второй линии при раке молочной железы на ранней стадии после применения тамоксифена в течение двух-трех лет
• Лечение запущенного рака, если он прогрессирует, тамоксифеном

Фемара показан к применению как:

• Адъювантная терапия рака груди на ранней стадии
• Адъювантная терапия второй линии при раке молочной железы на ранней стадии после применения тамоксифена в течение пяти лет
• Лечение первой линии при распространенном раке груди
• Лечение второй линии распространенного рака груди, если он прогрессирует, тамоксифеном

Ингибиторы ароматазы не эффективны у женщин в пременопаузе, если они не сочетаются с терапией подавления функции яичников, поскольку основным источником эстрогена до наступления менопаузы являются яичники (а не периферическое превращение андрогенов в эстроген ароматазой). Они также неэффективны при раке груди, отрицательном по рецепторам эстрогена, поскольку эстроген не влияет на рост опухоли.

Лечение ингибитором ароматазы начинают после завершения первичной обработки. Это включает операцию по поводу рака груди и, возможно, химиотерапию и / или лучевую терапию. Перед лечением необходимо получить образцы тканей для определения статуса рецепторов гормонов либо с помощью биопсии груди, либо во время операции на груди.

Уменьшение поздних рецидивов

В последние годы мы узнали, что для людей с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, риск рецидива со временем не снижается. Фактически, гормон-положительный рак груди на ранней стадии с большей вероятностью может рецидивировать.послеНа 5 лет, чем в первые 5 лет. Считается, что риск рецидива остается стабильным (такая же вероятность рецидива каждый год) в течение как минимум 20 лет после первоначального диагноза. К счастью, хотя химиотерапия, по-видимому, не снижает значительно риск позднего рецидива, гормональная терапия (например, ингибиторы ароматазы) может снизить риск.

Дозировка

Ингибиторы ароматазы поставляются в форме таблеток и назначаются один раз в сутки.Аримидекс и Фемара можно принимать с пищей или без нее. Аромазин следует принимать после еды, так как жиры, содержащиеся в пище, способствуют всасыванию препарата.

Побочные эффекты

Как и любые лекарства, ингибиторы ароматазы могут вызывать побочные эффекты и нежелательные реакции. Некоторые из наиболее распространенных связаны со снижением уровня эстрогена в организме, что приводит к симптомам менопаузы и другим более потенциально серьезным осложнениям.

Общие краткосрочные побочные эффекты, связанные со всеми тремя ингибиторами ароматазы, включают:

• Приливы
• Боли в суставах
• Боли в мышцах
• Головная боль
• Ночные поты
• Потеря волос
• Бессонница
• Тошнота
• Расстройство желудка
• Понос
• Усталость
• Депрессия
• Отек (отек тканей)

Среди них постоянные боли в суставах и мышцах являются наиболее частыми причинами прекращения лечения. По данным исследования, проведенного в 2014 г., наиболее частым побочным эффектом являются приливы, от которых страдают 59% женщин, принимающих ингибиторы ароматазы.Рак.

Риск остеопороза

Долгосрочные эффекты ингибиторов ароматазы, возможно, вызывают большее беспокойство. В отличие от тамоксифена, ингибиторы ароматазы, как правило, ускоряют остеопению (потерю костной массы) у пожилых женщин, которые уже подвержены риску проблем с костями.

Женщины, принимающие ингибиторы ароматазы, подвергаются двукратному и четырехкратному увеличению риска потери костной массы по сравнению с сопоставимой группой женщин в общей популяции, говорится в обзоре 2015 г.Журнал костной онкологии.

Эти потери могут привести к остеопорозу, состоянию, характеризующемуся коллапсом позвоночника, сутулой осанкой, потерей роста и повышенным риском переломов костей.

После пяти лет использования примерно одна из каждых 10 женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, получит перелом из-за лекарственного остеопороза.

Лечение тамоксифеном в течение двух-пяти лет до приема ингибиторов ароматазы может замедлить скорость потери костной массы. Точно так же препараты на основе бисфосфонатов, такие как зомета (золедроновая кислота), могут помочь противодействовать остеопении, хотя они увеличивают риск остеонекроза челюсти.

Прочие осложнения

Ингибиторы ароматазы также связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая гиперлипидемию (высокий уровень холестерина), аритмию (нарушение сердечного ритма), проблемы с сердечным клапаном и перикардит (воспаление оболочек вокруг сердца). серьезные или опасные для жизни сердечно-сосудистые события, такие как сердечные приступы или инсульт, не чаще встречаются у женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, чем у тех, кто этого не делает.

Исследование 2018 г.Журнал клинической онкологиитакже отметили, что риск диабета был на 240% выше у женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, чем в общей популяции. Хотя риск был намного ниже при приеме тамоксифена, ингибиторы ароматазы не представляют риска тромбоэмболии (сгустков крови) или рака эндометрия, который тамоксифен делает.

Взаимодействия

Ингибиторы ароматазы могут взаимодействовать с некоторыми лекарствами. Некоторые взаимодействия могут снизить концентрацию ингибитора ароматазы в крови и потребовать корректировки дозы для компенсации эффекта.

Среди часто упоминаемых лекарственных взаимодействий:

• Аримидекс не следует принимать с какими-либо препаратами, содержащими эстроген, такими как гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол или премарин (конъюгированный эстроген), используемые для лечения приливов. Тамоксифен также может снижать концентрацию аримидекса, и его следует избегать.
• Аромазин может взаимодействовать с широким спектром лекарств, которые используют один и тот же фермент (CYP 3A4) для метаболизма. К ним относятся некоторые антибиотики, антидепрессанты, противогрибковые средства, нейролептики, сердечные препараты и лекарства от ВИЧ, среди прочего, а также препараты зверобоя Добавки сусла. Может потребоваться увеличение дозы до 50 миллиграммов в день.
• Фемара может взаимодействовать с тамоксифеном, снижая концентрацию Фемара на целых 38%.

Проконсультируйтесь со своим онкологом о любых лекарствах, которые вы принимаете, будь то фармацевтические, безрецептурные, развлекательные или традиционные, чтобы избежать взаимодействия с ними.

Противопоказания.

Ингибиторы ароматазы не следует применять людям с известной гиперчувствительностью к любому из активных или неактивных ингредиентов препарата. С учетом сказанного, лекарственная аллергия на ингибиторы ароматазы не является распространенным явлением и затрагивает менее одного человека из 10 000.

Армидекс, Аромазин и Фемара классифицируются как препараты Категории X для беременных, что означает, что они могут нанести вред плоду и не должны использоваться, если есть шанс на беременность. В качестве меры предосторожности рекомендуется пройти тестирование на беременность за семь дней до начало лечения, если менопаузальный статус женщины неизвестен.

Текущие исследования

Появляется все больше доказательств того, что ароматаза может принести пользу не только женщинам в постменопаузе. Ряд исследований показал, что препараты могут быть полезны для женщин в пременопаузе, у которых яичники подавлены агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (GnHRa).

Исследование 2015 г.Медицинский журнал Новой Англиисообщили, что применение Аромазина у женщин на терапии подавления яичников было столь же эффективным в предотвращении рецидива через пять лет, как и тамоксифен. Аналогичные результаты были получены с Аримидексом и Фемара.

Еще более впечатляющим является то, что ряд клинических исследований показал, что ингибиторы ароматазы могут быть столь же эффективными в предотвращении рака груди, как и предотвращение рецидива рака груди.

Согласно пятилетнему исследованию с участием 3862 женщин в постменопаузе с высоким риском рака груди, ежедневное использование Аримидекса снижает риск рака на 53% с небольшой разницей в частоте побочных эффектов по сравнению с плацебо.

Хотя FDA еще не одобрило ингибиторы ароматазы для любой из этих целей, многие считают, что поддерживающие исследования однажды расширят существующие рекомендации по лечению.